Болезнь Ниманна-Пика: тип С

Болезнь Ниманна-Пика типа С, НП-С, входит в группу лизосомных болезней накопления [2]. Лизосомы — это клеточные органеллы, которые утилизируют и перерабатывают макромолекулы: нуклеиновые кислоты, протеины, полисахариды и липиды [3]. При НП-С в лизосомах нарушается метаболизм холестерина. В итоге в них накапливаются липиды и это приводит к дегенерации нервной системы и дисфункции висцеральных органов [1,2].

Холестерин выполняет в организме множество функций:

Компонент клеточных мембран: обеспечивает текучесть мембраны и транспорт через нее молекул [4].

Предшественник гормонов: субстрат для синтеза гормонов надпочечников и витамина Д [4].

Растворитель витаминов: участвует в абсорбции жирорастворимых витаминов [4].

Структурный и функциональный элемент нейронов: обеспечивает нормальное развитие нейронов и поддерживает их функциональную активность [4].

Нарушение метаболизма холестерина сказывается в первую очередь на состоянии центральной нервной системы, так как в ЦНС у холестерина особое положение [4,5]. Практически весь его запас в ЦНС синтезируется внутри клеток. Это отличает ЦНС от других тканей, которые получают холестерин как за счёт его синтеза in situ, так и за счёт его поглощения из крови в составе липопротеинов [4]. На ЦНС приходится самая большая доля от общего количества холестерина организма: 25%. Около 80% холестерина ЦНС находится в миелине, а оставшиеся 20% холестерина приходится на мембраны и органеллы нейронов и глиальных клеток [5].

Причина НП-С: дисфункция белков NPC-1 или NPC-2. Эти белки участвуют в клеточном транспорте холестерина, поэтому нарушение их функции проявляется накоплением в тканях холестерина и других липидов. Кодируют белки одноименные гены — NPC-1 и NPC-2. В зависимости от того, в каком гене возникла мутация, различают два подтипа НП-С: НП-С1 и НП-С2. Оба типа болезни наследуются по аутосомно-рецессивному типу [1,2].

Распространенность. НП-С встречается примерно в одном случае на 1000 000 живорожденных. 95% случаев возникают из-за мутаций в NPC-1 и 5% — в NPC-2 [2].

Клинические проявления болезни Ниманна-Пика типа С — дегенерация нервной системы и нарушения функций висцеральных органов:

Неврологические проявления обусловлены дисфункцией мозжечка и нарушениями мышечного тонуса. Это задержка этапов развития у младенцев, у детей задержка или регресс речевого и моторного развития, неуклюжесть, нарушения походки, невозможность выполнять быстро чередующиеся движения, патологические позы, подергивания групп мышц, тремор, дисфагия от поперхивания водой до невозможности принятия пищи, нарушения движения глаз вплоть до паралича взора [1].

Еще может быть катаплексия, эпилепсия и нейросенсорная тугоухость. Катаплексия возникает из-за потери мышечного тонуса в ногах, челюсти или шее и проявляется внезапными падениями, которые можно спутать с атаксией. Катаплексии при НП-С провоцируется эмоциями и может возникать, например, во время смеха. Приступы эпилепсии при НП-С могут быть любого типа [1].

Когнитивные проявления связаны со снижением исполнительной функции, словесной памяти и скорости обработки информации. У детей это задержка когнитивного развития, сложность обучения с плохой успеваемостью в школе. У взрослых — дисрегуляторный синдром. Он проявляется нарушениями торможения, планирования и организации, снижением критической самооценки и когнитивной гибкости вплоть до развития тяжелой деменции [1].

Поведенческие нарушения: синдром дефицита внимания с гиперактивностью и другие поведенческие нарушения [1].

Психиатрические нарушения: психоз с шизофреноподобными проявлениями, депрессия, биполярное и обсессивно-компульсивное расстройства [1].

Висцеральные проявления связаны с поражением печени, селезенки, легких. Это неонатальный холестаз, гепатоспленомегалия или изолированная спленомегалия. Поражения легких могут вторичными на фоне аспираций или первичным в виде легочного альвеолярного протеиноза, ЛАП [1].

Болезнь может манифестировать как при рождении, так и позже в детстве или уже во взрослом возрасте. Чем раньше манифестация, чем тяжелее протекает заболевание [2].

Лабораторные маркеры. При болезни Ниманна-Пика С в крови повышено содержание продуктов окисления холестерина и метаболизма сфинголипидов.

Продукты оксисления холестерина: оксистеролы холестан-3-бета,5-альфа,6-бета-триола и 7-кетохолестерина. Их повышенный уровень в крови — специфический и чувствительный метод диагностики НП-С [1]. Хотя есть описания повышенного уровня оксистеродов при дефицитах кислой сфингомиелиназы и кислой лизосомной липазы, а также при синдроме ван Богарта — Шерера — Эпштейна и синдрома Смита — Лемли — Опица [2].

Продукты метаболизма сфинголипидов: лизосфингомиелин, лизосфингомиелина-509, лизоглоботриазилсфингозина и гексаилсфингозина. Эти лизосфинголипиды повышены при болезни НП-С и при дефиците кислой сфингомиелиназы [1,2].

Источники

1. Клинические рекомендации. Болезнь Ниманна-Пика, тип С. Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков. Утверждены в 2024 г. Веб-сайт: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/294_2.

2. Geberhiwot T. et al. Consensus clinical management guidelines for Niemann-Pick disease type C // Orphanet J. Rare Dis. 2018. Vol. 13, № 1. P. 50.

3. Cooper G.M. Lysosomes // The Cell: A Molecular Approach. 2nd edition. Sinauer Associates, 2000.

4. Bi X., Liao G. Cholesterol in Niemann-Pick Type C disease // Subcell. Biochem. 2010. Vol. 51. P. 319–335.

5. Dietschy J.M., Turley S.D. Cholesterol metabolism in the brain // Curr. Opin. Lipidol. 2001. Vol. 12, № 2. P. 105–112.