Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (TRAPS)

Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли — системное аутовоспалительное заболевание, для которого характерны следующие клинические признаки [1–3]:

• лихорадка от 7 дней,
• мигрирующая сыпь,
• периорбитальный отек,
• миалгия,
• арталгия,
• боль в животе,
• боль в конечностях.

Сокращенное название заболевания — TRAPS. Это аббревиатура из первых букв заболевания на английском языке: Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome [2].

Причина. TRAPS — моногенное заболевание. Оно развивается при патогенных вариантах в гене, который кодирует один из рецепторов к фактору некроза опухоли. Полное название этого рецептора: рецептор ФНО, член суперсемейства 1A. На английском звучит так: TNF receptor superfamily member 1A, коротко TNFRSF1A или TNFR1. Отсюда название гена рецептора: TNFRSF1A [3].

Патогенез. В норме связывание ФНО с TNFR1 активирует воспалительные реакции и запускает клеточный апоптоз [4]. Патогенные варианты гена TNFRSF1A приводят к синтезу дефектного TNFR1, который провоцирует гиперактивность иммунного ответа. Мутантные рецепторы не отщепляются от поверхности клетки и не образуют растворимые формы, которые в норме ослабляют действиее ФНО через TNFR1. Скопления частиц неправильно свернутых рецепторов накапливаются в клетках, вызывают эндоплазматический стресс, повышенную выработку митохондриальных активных форм кислорода и гиперпродукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα [5].

Наследование. TRAPS — аутосомно-доминантное заболевание. Для его развития достаточно патогенного варианта TNFRSF1A только в одной из двух копий гена [5].

Распространенность. В 2003-2006 гг. распространенность TRAPS среди детей в Германии оценивалась в 5,6 случаев на 10 миллионов человеко-лет. Это соответствует ежегодному выявлению 6 — 10 новых случаев. Есть вероятность что оно встречается чаще, но остается нераспознанным и неучтенным в статистике [6,7]. В 2013 г. международный регистр Eurofever насчитывал 158 пациентов с TRAPS [5].

Манифестация и течение. Дебют приходится на ранний детский возраст, хотя описаны случаи манифестации и после 30 лет. В исследовании 158 случаев TRAPS медиана возраста дебюта составила 4,3 года, но в 9,1% случаев первые симптомы возникли после 30 лет [3].

Типичные рецидивирующие лихорадочные эпизоды возникают каждые 4 — 6 недель и длятся от 5 дней до 3 недель. Приступы могут провоцироваться эмоциональным и физическим стрессом, незначительными инфекциями, травмами, гормональными изменениями, усталостью, вакцинацией, однако в большинстве случаев триггерные факторы остаются неустановленными. Во время лихорадочных эпизодов повышаются острофазовые показатели: СОЭ, число лейкоцитов, тромбоцитов. В некоторых случаях нарастает уровень сывороточного амилоида A, что предрасполагает к развитию вторичного амилоидоза, АА-амилоидоза [5]. между приступами воспалительной активности либо нет; либо лабораторные показатели повышены, но не в такой степени как во время приступа [1].

Клинические проявления. В 2020 году Cudrici C. et al оценили клинические проявления TRAPS на основании опубликованных данных. Из 16 релевантных публикаций они отобрали шесть, которые включали от 4 случаев TRAPS с патогенной или вероятно патогенным вариантом TNFRSF1A. Вот наиболее распространенные клинические проявления по данным этих публикаций [5]:

• Лихорадка (96%)
• Миалгия (69%)
• Артралгиа (69%)
• Эритематозная сыпь (60%)
• Абдоминальная боль (70%)
• Острый конъюнктивит (37%)
• Периорбитальный отек (28%)
• Артрит (22%)
• Лимфаденопатия (16%)
• Гепато- или спленомегалия (4%)
• Боль в груди (33%)
• Головная боль (13%).

Осложнения. TRAPS может привести к развитию гемофагоцитарного синдрома, вторичного амилоидоза и воспалению серозных оболочек некоторых органов [1].

Гемофагоцитарный синдром, ГФС — опасный гипервоспалительный синдром, завершение тяжелой неконтролируемой реакции, при которой возникает гиперцитокинемия со значительным, но неэффективным иммунным ответом [1].

Воспаление серозных оболочек, развивающееся вследствие воспалительных атак при TRAPS: рецидивирующий перикардит, перитонит, плеврит, орхит [5].

АА-амилоидоз — наиболее тяжелое осложнение у нелеченных пациентов с TRAPS, которое ассоциировано с повышенной заболеваемостью и смертностью. Наиболее часто поражаются почки: протеинурия и почечная недостаточность встречаются в 80-90% случаев амилоидоза [5].

Генотип-фенотипическая корреляция: риск амилоидоза. В исследовании 158 пациентов с TRAPS  вторичный амилоидоз развился у 16 пациентов возрастом от 20 до 77 лет. В эту группу вошли 7 случаев с цистеиновыми вариантами гена TNFRSF1A, 2 случая с патогенным вариантом T50M и ни одного пациента с патогенным вариантом R92Q [3].

Диагностика. В 2019 году Международная организация по клиническим исследованиям в детской ревматологии PRINTO предложила два набора критериев диагностики TRAPS: на случай, когда есть результаты генетического исследования и на случай, когда доступны только клинические данные. Критерии были разработаны на базе данных международного регистра Eurofever и вошли в российские клинические рекомендации по TRAPS от 2023 г.

Согласно Eurofever-PRINTO, диагноз TRAPS может быть установлен при наличии одного из двух наборов признаков [1,2]:

1. Патогенный вариант TNFRSF1A и один из пяти клинических классификационных критериев*
2. Вариант TNFRSF1A с неизвестной патогенностью и два из пяти клинических классификационных критериев*.

*Клинические классификационные критерии Eurofever-PRINTO: продолжительность приступов от 7 дней, миалгия, мигрирующая сыпь, периорбитальный отек, наличие заболевания у родственников.

Лечение. В лечении TRAPS применяется несколько препаратов с разными целями. До установления диагноза можно использовать только НПВС для купирования лихорадки и болевого синдрома [1]. Глюкокортикостероиды (ГКС) и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) могут быть назначены только после подтверждения диагноза TRAPS, когда исключены онкологические и онкогематологические заболевания. Связано это с тем, что онкологические и онкогематологические заболевания могут протекать под масой TRAPS, а ГКС или ГИБП нивелируют клиническую и морфологическую картину злокачественных новообразований [1].

В российских клинических рекомендациях 2023 г. пациентам с установленным диагнозом TRAPS рекомендуются [1]:

• ГКС: на этапе обследования, при выраженном болевом синдроме, опасных для жизни системных проявлениях (стойкой фебрильной или гектической лихорадке, перикардите, плеврите).
• Ингибитор интерлейкина ИЛ-1β канакинумаб: всем пациентам для индукции ремиссии.
• Ингибитор ФНО-ингибитора этанерцепт: вторая линия терапии при неэффективности или непереносимости канакинумаба.
• Моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 тоцилизумаб: при непереносимости канакинумаба и этанерцепта.
• Безвременника осеннего семян экстракт/колхицин: при доброкачественном течении болезни с целью индукции ремиссии TRAPS. Доброкачественное течение: редкие приступы, умеренная лабораторная активность, низкопенетрантная мутация и другое.

Отдельные рекомендации выделены для лечения ГФС в рамках TRAPS [1].

Источники

1. Клинические рекомендации «Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (TRAPS) (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках)». Одобрены Минздравом России в 2023 г. Веб-сайт: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/759_1 Дата доступа 27.05.2025
2. Gattorno M, Hofer M, Federici S, Vanoni F, Bovis F, Aksentijevich I, Anton J, Arostegui JI, Barron K, Ben-Cherit E, Brogan PA, Cantarini L, Ceccherini I, De Benedetti F, Dedeoglu F, Demirkaya E, Frenkel J, Goldbach-Mansky R, Gul A, Hentgen V, Hoffman H, Kallinich T, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner J, Lachmann HJ, Laxer RM, Livneh A, Obici L, Ozen S, Rowczenio D, Russo R, Shinar Y, Simon A, Toplak N, Touitou I, Uziel Y, van Gijn M, Foell D, Garassino C, Kastner D, Martini A, Sormani MP, Ruperto N; Eurofever Registry and the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019 Aug;78(8):1025-1032. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215048.
3. Lachmann HJ, Papa R, Gerhold K, Obici L, Touitou I, Cantarini L, Frenkel J, Anton J, Kone-Paut I, Cattalini M, Bader-Meunier B, Insalaco A, Hentgen V, Merino R, Modesto C, Toplak N, Berendes R, Ozen S, Cimaz R, Jansson A, Brogan PA, Hawkins PN, Ruperto N, Martini A, Woo P, Gattorno M; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO), the EUROTRAPS and the Eurofever Project. The phenotype of TNF receptor-associated autoinflammatory syndrome (TRAPS) at presentation: a series of 158 cases from the Eurofever/EUROTRAPS international registry. Ann Rheum Dis. 2014 Dec;73(12):2160-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204184.
4. Croft, M., Siegel, R. Beyond TNF: TNF superfamily cytokines as targets for the treatment of rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 13, 217–233 (2017). https://doi.org/10.1038/nrrheum.2017.22
5. Cudrici C, Deuitch N, Aksentijevich I. Revisiting TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome (TRAPS): Current Perspectives. Int J Mol Sci. 2020 May 5;21(9):3263. doi: 10.3390/ijms21093263.
6. Gaggiano C, Vitale A, Obici L, Merlini G, Soriano A, Viapiana O, Cattalini M, Maggio MC, Lopalco G, Montin D, Jaber MA, Dagna L, Manna R, Insalaco A, Piga M, La Torre F, Berlengiero V, Gelardi V, Ciarcia L, Emmi G, Ruscitti P, Caso F, Cimaz R, Hernández-Rodríguez J, Parronchi P, Sicignano LL, Verrecchia E, Iannone F, Sota J, Grosso S, Salvarani C, Frediani B, Giacomelli R, Mencarelli MA, Renieri A, Rigante D, Cantarini L. Clinical Features at Onset and Genetic Characterization of Pediatric and Adult Patients with TNF-α Receptor-Associated Periodic Syndrome (TRAPS): A Series of 80 Cases from the AIDA Network. Mediators Inflamm. 2020 Aug 7;2020:8562485. doi: 10.1155/2020/8562485
7. Lainka E, Neudorf U, Lohse P, Timmann C, Stojanov S, Huss K, von Kries R, Niehues T. Incidence of TNFRSF1A mutations in German children: epidemiological, clinical and genetic characteristics. Rheumatology (Oxford). 2009 Aug;48(8):987-91. doi: 10.1093/rheumatology/kep140.