Мукополисахаридоз IV A типа

Мукополисахаридоз IV A типа, МПС IV A, синдром Моркио, — лизосомная болезнь накопления, при которой глюкозаминогликаны накапливаются преимущественно в хрящевой ткани, а еще в роговице и клапанах сердца. Проявляется скелетным дизостозом, помутением роговицы, патологией клапанов сердца. Осложняется обструкцией дыхательных путей, патологией сердечно-сосудистой системы, нарушениями слуха и зубов [1–3]. При тяжелой форме без лечения пациенты умирают в 20 — 30 лет от дыхательной недостаточности, осложнений со стороны шейного отдела спинного мозга или патологии сердечных клапанов [1].

Наиболее частые начальные проявления МПС IV A, которые могут привести к диагнозу [4]:

• низкорослость,
• кифоз;
• нарушение походки,
• вальгусная деформация коленных суставов, genu valgum;
• килевидная деформация грудной клетки, pectus carinatum;

Лизосомная болезнь накопления

Лизосомы — это клеточные органеллы, которые перерабатывают макромолекулы: полисахариды, нуклеиновые кислоты, протеины, липиды [5]. Делают они это с помощью ферментов гидролаз. При патологии лизосомных гидролаз, макромолекулы не расщепляются, накапливаются в клетках и нарушают функции органов и систем [6].

Мукополисахариды, или глюкозаминогликаны, — это полисахариды, которые поддерживают структуру тканей и удерживают в них воду [2]. В гидролизе глюкозаминогликанов участвуют 11 ферментов, и патология каждого из них вызывает свой тип мукополисахаридоза. IV А тип мукополисахаридоза возникает из-за дефекта или отсутствия фермента N-ацетилглюкозамин-6-сульфат-сульфатазы (GALNS) [1].

Накопление кератансульфата и хондроитин-6-сульфата

N-ацетилглюкозамин-6-сульфат-сульфатаза гидролизует кератансульфат и хондроитин-6-сульфат [1]. Это основные глюкозаминогликаны хрящевой ткани. За счет высокой гидрофильности они притягивают воду в хрящевую ткань и обеспечивают ее конформационную гибкость. Благодаря этому суставы амортизируют биомеханические нагрузки, возникающие при движении [7].

При МПС IVA кератансульфат и хондроитин-6-сульфат не деградируют, накапливаются и повреждают хрящевую ткань, включая ростковые пластинки. Это приводит к гипермобильности суставов, уменьшению объема костей, задержке роста, множественному дизостозу. Гипермобильность суставов отличает МПС IVA от других типов МПС, при которых суставы, наоборот, тугоподвижны [2].

Кератансульфат и хондроитин-6-сульфат значимы не только для хрящевой ткани. Их находят в клапанах сердца и крупных сосудах, а кератансульфат еще и в роговице. Там он регулирует расстояние между коллагеновыми фибриллами, что критически важно для оптической прозрачности [2].

Аутосомно-рецессивное наследование

Кодирует N-ацетилглюкозамин-6-сульфат-сульфатазу ген GALNS. МПС IVA типа развивается при патогенных вариантах обеих копий гена — рецессивный тип наследования [1]. Ген GALNS находится на аутосоме, не половой хромосоме — аутосомное наследование [8].

Генотип-фенотипическая корреляция

Тяжелый фенотип ассоциирован с патогенными вариантами, которые приводят к одному из трех нарушений во внутренней структуре N-ацетилглюкозамин-6-сульфат-сульфатазы [1]:

• разрушение гидрофобного ядра или нарушение упаковки: p.I113F, p.G301C, p.A351V и др.;
• дестабилизации конформации белка: p.R90W, p.R376Q и др.;
• модификация активного сайта (p.H166Q, p.G168R и др.

Более легкий фенотип ассоциирован с патогенными вариантами GALNS, которые приводят к нарушением на поверхности белка GALNS [1].

Поражение хрящевой и костной ткани

Большинство пациентов с МПС IVA обычно выглядят здоровыми в неонатальном периоде, хотя уже при рождении на рентгенограмме можно заметить аномалии позвоночника. Диагноз чаще устанавливается в 2 — 3 года, когда признаки скелетной дисплазии становятся визуально заметными [9].

Характерные проявления патологии костно-хрящевого аппарата [1]:

• genu valgum, вальгусная деформация коленных суставов,
• coxa valga, вальгусная деформация шейки бедра,
• pectus carinatum, килевидная деформация грудной клетки,
• переваливающаяся походка,
• гипермобильность суставов,
• протрузия ребер,
• кифосколиоз,
• низкорослость.

Помутнение роговицы

Кератансульфат обеспечивает прозрачность роговицы, поэтому для МПС IV A характерны диффузное помутнение роговицы. Помутнение прогрессирует с возрастом. Также описаны аномалии рефракции [2,10].

Обструкция дыхательных путей и другие осложнения

МПС IVA может осложниться обструкцией дыхательных путей, патологией сердечно-сосудистой системы, нарушениями слуха и аномалиями зубов [1]. Обструкция дыхательных путей возникает из-за дисбаланса роста между костными структурами туловища и сосудами грудной полости или трахеей [1]. Проявляется:

• частыми или тяжелыми респираторными инфекциями;
• обструктивной болезнью легких;
• храпом, одышкой;
• синдромом обструктивного апное сна;
• вынужденным положением — голова запрокинута вверх [1].

Патология зубов включает поражение эмали и кариес. В процессе развития зубов отложение гликозаминогликанов нарушает формирование эмали, приводя к ее истончению и задержке прорезывания. Для высокой восприимчивости к кариесу может быть несколько местных причин: гипосаливация, ротовое дыхание, ксеростомия, изменение микрофлоры ротовой полости, рост колоний Candida [10].

Патология сердечно-сосудистой системы

У пациентов с MPS IVA описаны утолщение сердечных клапанов, регургитации и/или стеноза и нарушения сердечно-сосудистой системы на фоне скелетного дизостоза. Кифосколиоз и килевидная деформация грудной клетки может приводить к недостаточному росту аорты и нарушению адаптации левого желудочка. У левого желудочка утолщаются стенки и уменьшается объем полости. В итоге увеличивается частота сердечных сокращений, повышается нагрузка на миокард [10].

Диагностика по уровню кератансульфата

МПС IV A можно подтвердить по биохимическому анализу глюкозаминогликанов мочи или кератансульфата мочи, крови или другой биологической жидкости [1]:

1. Исследование гликозаминогликанов, ГАГ, в моче может использоваться как предварительный тест, но у него есть ограничение: уровни ГАГ при МПС IVA могут быть в пределах референсных значений [11].
2. Повышенный уровень кератансульфата, КС можно определить двумя методами: ELISA или тандемная масс-спектрометрия. Последний метод позволяет выявить повышение КС не только в крови или моче, но и в сухом пятне крови или в поте, благодяр чему метод можно использовать при неонатальном скрининге [1].

Молекулярно-генетическое подтверждение

Хотя повышенный уровень ГАГ в моче или сниженная активность GALNS в сухих пятнах крови могут указывать на МПС IVA, окончательный диагноз обычно устанавливается только при выявлении сниженной активности GALNS в лейкоцитах или фибробластах либо при молекулярном подтверждении двух патогенных мутаций в гене GALNS [12].

Ферментозаместительная терапия

Всем пациентам с подтвержденным диагнозом МПС IVA рекомендуется как можно раньше начинать ферментозаместительную терапию. Раньше в лечении использовалась трансплантация гемопоэтическими стволовыми клетками, но в международных рекомендациях 2019 года ТГСК рассматривается только как экспериментальный метод в связи с отсутствием доказательной базы [12].

 Для ФЗТ используется препарат элосульфаза альфа. На фоне терапии у пациентов снижался уровень кератансульфата в моче, улучшалась выносливость и функции легких [13]. Но влияние ФЗТ на скелетные проявления ограничено. Вводимый в системный кровоток ферментный препарат с трудом проникает в хондроциты зон роста и суставов, так как эти зоны аваскулярны. У пациентов, получавших элосульфазу альфа в течение 6-30 месяцев, не уменьшалась вакуолизация хондроцитов и внеклеточного матрикса [1].

Несколько перспективных методов лечения МПС IVA находятся на стадии доклинических исследований на животных:

• ферментная терапия, направленная на деградацию субстрата,
• генная терапия с использованием аденоассоциированного вируса,
• наномедицина,
• терапия фармакологическими шаперонами [1].

Редкая встречаемость

Частота встречаемости МПС IVA типа варьирует по разным данным и составляет от 1 случая на 76 000 до 1 случая на 640 000 новорождённых [14].

Источники

1. Sawamoto K, Álvarez González JV, Piechnik M, Otero FJ, Couce ML, Suzuki Y, Tomatsu S. Mucopolysaccharidosis IVA: Diagnosis, Treatment, and Management. Int J Mol Sci. 2020 Feb 23;21(4):1517. doi: 10.3390/ijms21041517.

2. Ago Y. et al. Molecular Mechanisms in Pathophysiology of Mucopolysaccharidosis and Prospects for Innovative Therapy // Int. J. Mol. Sci. 2024. Vol. 25, № 2. P. 1113.

3. Kampmann C, Abu-Tair T, Gökce S, Lampe C, Reinke J, Mengel E, Hennermann JB, Wiethoff CM. Heart and Cardiovascular Involvement in Patients with Mucopolysaccharidosis Type IVA (Morquio-A Syndrome). PLoS One. 2016 Sep 9;11(9):e0162612. doi: 10.1371/journal.pone.0162612.

4. Hendriksz CJ, Harmatz P, Beck M, Jones S, Wood T, Lachman R, Gravance CG, Orii T, Tomatsu S. Review of clinical presentation and diagnosis of mucopolysaccharidosis IVA. Mol Genet Metab. 2013 Sep-Oct;110(1-2):54-64. doi: 10.1016/j.ymgme.2013.04.002.

5. Cooper G.M. Lysosomes // The Cell: A Molecular Approach. 2nd edition. Sinauer Associates, 2000.

6. Filocamo M. et al. Biochemical and molecular analysis in mucopolysaccharidoses: what a paediatrician must know // Ital. J. Pediatr. 2018. Vol. 44, № 2. P. 129.

7. Plaas AHK, Moran MM, Sandy JD, et al. Aggrecan and Hyaluronan: The Infamous Cartilage Polyelectrolytes – Then and Now. 2023 Apr 14. In: Connizzo BK, Han L, Sah RL, editors. Electromechanobiology of Cartilage and Osteoarthritis: A Tribute to Alan Grodzinsky on his 75th Birthday [Internet]. Cham (CH): Springer; 2023. Chapter 1. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK604358/ doi: 10.1007/978-3-031-25588-5_1.

8. Gulani A, Weiler T. Genetics, Autosomal Recessive. 2023 May 1. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Website: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31536227/. Accessed 07.07.2025.

9. Bertolin J, Sánchez V, Ribera A, Jaén ML, Garcia M, Pujol A, Sánchez X, Muñoz S, Marcó S, Pérez J, Elias G, León X, Roca C, Jimenez V, Otaegui P, Mulero F, Navarro M, Ruberte J, Bosch F. Treatment of skeletal and non-skeletal alterations of Mucopolysaccharidosis type IVA by AAV-mediated gene therapy. Nat Commun. 2021 Sep 9;12(1):5343. doi: 10.1038/s41467-021-25697-y.

10. Tomatsu S, Pitz S, Hampel U. Ophthalmological Findings in Mucopolysaccharidoses. J Clin Med. 2019 Sep 14;8(9):1467. doi: 10.3390/jcm8091467.

11. Tomatsu S, Yasuda E, Patel P, Ruhnke K, Shimada T, Mackenzie WG, Mason R, Thacker MM, Theroux M, Montaño AM, Alméciga-Díaz CJ, Barrera LA, Chinen Y, Sly WS, Rowan D, Suzuki Y, Orii T. Morquio A syndrome: diagnosis and current and future therapies. Pediatr Endocrinol Rev. 2014 Sep;12 Suppl 1(0 1):141-51.

12. Akyol MU, Alden TD, Amartino H, Ashworth J, Belani K, Berger KI, Borgo A, Braunlin E, Eto Y, Gold JI, Jester A, Jones SA, Karsli C, Mackenzie W, Marinho DR, McFadyen A, McGill J, Mitchell JJ, Muenzer J, Okuyama T, Orchard PJ, Stevens B, Thomas S, Walker R, Wynn R, Giugliani R, Harmatz P, Hendriksz C, Scarpa M; MPS Consensus Programme Steering Committee; MPS Consensus Programme Co-Chairs. Recommendations for the management of MPS IVA: systematic evidence- and consensus-based guidance. Orphanet J Rare Dis. 2019 Jun 13;14(1):137.

13. Cleary M, Davison J, Gould R, Geberhiwot T, Hughes D, Mercer J, Morrison A, Murphy E, Santra S, Jarrett J, Mukherjee S, Stepien KM. Impact of long-term elosulfase alfa treatment on clinical and patient-reported outcomes in patients with mucopolysaccharidosis type IVA: results from a Managed Access Agreement in England. Orphanet J Rare Dis. 2021 Jan 21;16(1):38.

14. Khan SA, Peracha H, Ballhausen D, Wiesbauer A, Rohrbach M, Gautschi M, Mason RW, Giugliani R, Suzuki Y, Orii KE, Orii T, Tomatsu S. Epidemiology of mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab. 2017 Jul;121(3):227-240. doi: 10.1016/j.ymgme.2017.05.016.