Гемофилия

Гемофилии — это нарушения свертывания крови с повышенной кровоточивостью, которые возникают из-за дефицита факторов свертывания. Дефицит фактора VIII приводит к гемофилии A, дефицит фактора IX — к гемофилии B [1]. Еще описан дефицит фактора XI или дефицит плазменного предшественника тромбопластина, РТА. Раньше назывался гемофилией C, но сейчас этот термин не используется, так как его тип наследования и клинические проявления значительно отличаются от гемофилии А и В [2].

Причины и патогенез гемофилии А и В

Дефицит факторов VIII и IX развивается при патогенных вариантах в кодирующих генах и приводит к нарушению образования тромбина. Тромбин — конечный фермент каскада коагуляции. Он преобразует растворимый фибриноген в нерастворимую фибриновую сеть, которая стабилизирует тромбоцитарную пробку. Дефект образования тромбина обусловливает склонность к кровоточивости [1].

Наследование

Гемофилии — это наследственное заболевание за редким исключением. Исключение составляют люди от 60 лет и женщины в послеродовом периоде, у которых гемофилия может развиться на фоне появления антител к VIII фактору свертывания крови [3].

Ген фактора свертывания крови VIII F8 и ген фактора свертывания IX F9 находятся на Х хромосоме, поэтому гемофилии А и В наследуются по Х-сцепленному рецессивному пути. Это значит, что если дефектный ген на X-хромосоме унаследовал мальчик, то у него разовьется заболевание, а если девочка — то она будет носителем. Женщины-носители могут иметь повышенную тенденцию к кровоточивости: показатели кровоточивости у них выше по сравнению с общей женской популяцией, у 4 — 19% носительниц встречаются гемартрозы [4]. Вероятность передачи дефектного X-сцепленного гена от матери-носителя к ребенку любого пола составляет 50% [5].

Ген XI фактора свертывания крови находится на аутосоме, поэтому дефицитом FXI болеют с одинаковой частотой как мальчики, так и девочки. Этот тип гемофилии особенно распространен среди ашкеназских евреев [2].

Распространенность 

В 2019 году вышло эпидемиологическое исследование на основании данных регистров пациентов из стран с высоким уровнем дохода [6]. Участвовали Австралия, Канада, Франция, Италия, Новая Зеландия и Великобритания. Ниже выводы этого исследования.

Распространенность на 100 000 мужского населения:

• 17,1 случая для всех степеней тяжести гемофилии A,
• 6,0 случаев для тяжелой формы гемофилии A,
• 3,8 случая для всех степеней тяжести гемофилии B,
• 1,1 случай для тяжелой формы гемофилии B.

Снижение ожидаемой продолжительности жизни в странах с высоким уровнем дохода составляла:

• 30% для гемофилии A,
• 37% для тяжелой формы гемофилии A,
• 24% для гемофилии B,
• 27% для тяжелой формы гемофилии B.

Точная распространенность гемофилий А и В среди женщин неизвестна. Предполагается, что на каждого мужчину с гемофилией приходится 1,6 женщин-носительниц [7]. Согласно данным американской системы эпиднадзора CDC Community Counts, среди пациентов с гемофилией на женщин приходилось 0,5% тяжелых форм гемофилии, 1,4% умеренных и около 20% легких [8].

Клиническая картина

Склонность к кровоточивости проявляется двумя путями:
1. Спонтанные кровотечения.
2. Кровотечения, спровоцированные травмой.

Тяжесть геморрагического синдрома зависит от остаточной активности дефицитного фактора свертывания. Концентрации FVIII и FIX в плазме измеряются с помощью коагуляционных тестов, результаты которых выражаются в международных единицах (МЕ) активности на миллилитр или децилитр, либо в процентах от нормальной активности. Нормальный диапазон активности составляет 50-150% [1].

 В зависимости от уровня активности заболевание классифицируют как:

• тяжелую форму: <1% нормальной активности,
• средне тяжелую форму: от 1 до 5% нормальной активности,
• легкую форму от 5 до 40% нормальной активности [1].

Тяжелая гемофилия манифестирует на первом году. Уже в первые месяцы жизни могут возникать внутричерепные кровоизлияния, хотя чаще симптомы появляются после начала двигательной активности. Это гематомы мягких тканей, гемартрозы в крупные суставы, посттравматические кровотечения из слизистых. [1,9]. Без лечения частота кровотечений может достигать 40 эпизодов в год и кровотечение любой локализации может иметь фатальный исход [1].

Гемофилия средней тяжести развивается после года и реже приводит к геморрагическому синдрому, чем тяжелая форма [1]. Наиболее типичны посттравматические гематомы и длительные кровотечения, особенно при травмах слизистых оболочек [9].

Легкая гемофилия может никак не проявляться, либо для них требуется массивный провокационный фактор: значительные травмы, хирургическое лечение. Поражение опорно-двигательного аппарата встречается чрезвычайно редко [9].

У гемофилии средней и тяжелой степени есть осложнение, которое значимо снижает качество жизни: поражение суставов. Частые кровотечения повреждают хрящевую ткань и кость, что приводит к контрактурам и деформациям суставов [10].

Диагностика 

Гемофилию следует заподозрить, если есть клинические признаки геморрагического синдрома или отягощен семейный анамнез. Для подтверждения диагноза исследуют систему гемостаза, определяют активность факторов плазменного гемостаза и проводят молекулярно-генетическое исследование [9].

Данные анамнеза и обследования, характерные для гемофилии:

1. Геморрагический синдром:

• кефалогематомы, внутричерепные кровоизлияния, кровоточивость и длительное заживление пупочной ранки;
• экхимозы, не связанные со значимой травмой;
• гематомы мягких тканей после незначительных ушибов или спонтанные;
• спонтанные кровотечения, особенно в суставы, мышцы и мягкие ткани;
• несоответствие тяжести кровотечения предшествовавшей травме,
• рецидивы кровотечений после остановки, не связанные с повторной травмой;
• длительные кровотечения после травм или хирургического вмешательства.

2. Отягощенный семейный анамнез.

3. Высокий АЧТВ при нормальных значениях других показателей гемостаза в коагулограмме.

4. Сниженная активность FVIII/FIX: менее 50%.

5. Патогенный вариант в гене фактора свертывания VIII или IX.

 Диагноз ставится при наличии двух критериев из трех:

1. нет приобретенных коагулопатий;
2. активности FVIII/FIX ниже 50%;
3. есть патогенный вариант в гене FVIII или FIX.

Лечение 

При гемофилии проводится заместительная терапия факторами свертывания крови. Подробности в разделе «Препараты».

Осложнение терапии: ингибиторная гемофилия

В ответ на терапию факторами свертывания крови могут образоваться антитела: антитела против FVIII или антитела против FIX [11]. Эти антитела называют ингибиторами. Они могут перевести среднюю тяжесть гемофилии в тяжелую и стать причиной тяжелых осложнений и смерти. У ингибиторных гемофилий А и В есть свои особенности клинического течения и возможностей терапии.

Ингибиторная гемофилия


Источники
1. Chowdary P, Carcao M, Kenet G, Pipe SW. Haemophilia. Lancet. 2025 Mar 1;405(10480):736-750. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02139-1.
2. Davidson S, Gomez K. Laboratory and Molecular Diagnosis of Factor XI Deficiency. Semin Thromb Hemost. 2025 Mar;51(2):145-154. doi: 10.1055/s-0044-1792033.
3. Pishko A.M., Doshi B.S. Acquired Hemophilia A: Current Guidance and Experience from Clinical Practice // J. Blood Med. 2022. Vol. 13. P. 255–265.
4. d’Oiron R, O’Brien S, James AH. Women and girls with haemophilia: Lessons learned. Haemophilia. 2021 Feb;27 Suppl 3:75-81. doi: 10.1111/hae.14094.
5. Peyvandi F. et al. Genetic diagnosis of haemophilia and other inherited bleeding disorders // Haemoph. Off. J. World Fed. Hemoph. 2006. Vol. 12 Suppl 3. P. 82–89.
6. Iorio A, Stonebraker JS, Chambost H, Makris M, Coffin D, Herr C, Germini F; Data and Demographics Committee of the World Federation of Hemophilia. Establishing the Prevalence and Prevalence at Birth of Hemophilia in Males: A Meta-analytic Approach Using National Registries. Ann Intern Med. 2019 Oct 15;171(8):540-546. doi: 10.7326/M19-1208.
7. van Galen KPM, d’Oiron R, James P, Abdul-Kadir R, Kouides PA, Kulkarni R, Mahlangu JN, Othman M, Peyvandi F, Rotellini D, Winikoff R, Sidonio RF. A new hemophilia carrier nomenclature to define hemophilia in women and girls: Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2021 Aug;19(8):1883-1887. doi: 10.1111/jth.15397.
8. Miller CH, Soucie JM, Byams VR, Payne AB, Sidonio RF Jr, Buckner TW, Bean CJ. Women and girls with haemophilia receiving care at specialized haemophilia treatment centres in the United States. Haemophilia. 2021 Nov;27(6):1037-1044. doi: 10.1111/hae.14403.
9. Клинические рекомендации «Гемофилия». Одобрены Минздравом России в 2023 г. 
10. Leuci A, Dargaud Y. Blood-Induced Arthropathy: A Major Disabling Complication of Haemophilia. J Clin Med. 2023 Dec 30;13(1):225. doi: 10.3390/jcm13010225.
Luo L, Zheng Q, Chen Z, Huang M, Fu L, Hu J, Shi Q, Chen Y. Hemophilia a patients with inhibitors: Mechanistic insights and novel therapeutic implications. Front Immunol. 2022 Dec 8;13:1019275. doi: 10.3389/fimmu.2022.1019275.