Болезнь Гоше

Болезнь Гоше — это сфинголипидоз и вариант лизосомной болезни накопления. Из-за патологии лизосомного фермента в макрофагах печени, селезенки, костного мозга и других тканей накапливается сфинголипид глюкозилцерамид. Частые проявления: анемия, тромбоцитопения, спленомегалия, гепатомегалия, поражение костей, неврологические нарушения [1].

Сфинголипидоз: лизосомная болезнь накопления

Лизосомы — это клеточные органеллы, которые утилизируют и перерабатывают макромолекулы: липиды, полисахариды, нуклеиновые кислоты, протеины. Делают они это с помощью ферментов гидролаз. При патологии лизосомных гидролаз, макромолекулы не расщепляются, накапливаются в клетках и нарушают функции органов и систем. Каждый тип и подтип макромолекул расщепляется своим набором ферментом. Патология ферментов, расщепляющих сфинголипиды, приводит к разитию сфинголипидозов.

Сфинголипиды — важные компоненты плазматической мембраны практически всех клеток позвоночных. Они обладают одновременно гидрофобными и гидрофильными свойствами, играют ключевую роль в клеточном цикле, гибели клеток, старении, метаболизме и воспалении [2]. Различают несколько классов сфинголипидов, среди которых есть глюкозилцерамид. Нарушение метаболизма глюкозилцерамида ведет к развитию болезни Гоше [1].

Накопление глюкозилцерамида

В норме глюкозилцерамид расщепляется глюкоцереброзидазой на церамид и глюкозу. Снижение активности глюкоцереброзидазы нарушает этот процесс и приводит к тому, что глюкозилцерамид начинает накапливаться в макрофагах, трансформируя их в клетки Гоше. Поражение макрофагов связано с тем, что они утилизируют эритроциты и лейкоциты, содержащие большое количество гликосфинголипидов. Клетки Гоше считаются основным фактором развития симптомов болезни: они накапливаются в костном мозге, селезенке, печени и провоцируют развитие гепатопленомегалии, цитопении, поражения костей [1].

Дефицит глюкоцереброзидазы

Болезнь Гоше развивается при нарушении активности лизосомного фермента глюкоцереброзидазы. Причина — патогенные варианты гена GBA1, который кодирует этот фермент [3].

Аутосомно-рецессивное наследование

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному пути [3]. Аутосомный тип наследования означает, что речь идет о гене, расположенном не на половой хромосоме. Аутосомно-рецессивный тип наследования означает, что болезнь развивается только при наличии двух дефектных аллелей гена, по одному на каждой хромосоме из пары [4].

Редкая встречаемость

Глобальная распространенность болезни Гоше была рассчитана в 2023 году на основании мета-анализа 1875 релевантных публикаций из 15 стран. По данным этого исследования болезнь Гоше встречается в 1,5 случаях на 100 000 живорожденных [5].

Три клинических варианта

Болезнь Гоше включает три фенотипических варианта [6].

Болезнь Гоше тип 1, не-нейронопатическая форма, БГ1:

• вариабельная степень тяжести и возраст манифестации
• нет неврологических симптомов.

Болезнь Гоше тип 2, острая нейронопатическая форма, БГ2:

• нейродегенерация начинается в первые 6 месяцев жизни,
• быстро прогрессирующее нарушение функции висцеральных органов.

Болезнь Гоше тип 3, хроническая нейронопатическая форма, БГ3:

• манифестация с замедления горизонтальных саккад,
• вариабельная прогрессия двигательных нарушений, неврологического дефицита, когнитивных расстройств,
• вариабельное вовлечение висцеральных органов,
• возможны кардиальные проявления.

Клиническая диагностика по критериям GED-C 

Болезнь Гоше — редкое заболевание с гетерогенными проявлениями, поэтому между появлением симптомов и постановкой диагноза может проходить значительное время. В 2019 году международная панель экспертов предложила критерии для выявления подозрительных на болезнь Гоше случаев. Предложения вышли в форме консенсуса GED-C, Gaucher Earlier Diagnosis Consensus [7].

Критерии включают большие признаки и сопутствующие факторы. Консенсус рекомендует рассматривать возможность болезни Гоше при наличии минимум двух больших признаков, у которых не найдено причин, или при наличии одного необъяснимого большого признака в сочетании с сопутствующим фактором [7].

Большие признаки GED-C 

1. Гастроэнтерологические

• спленомегалия 
• гепатомегалия

2. Ортопедические

• боли в костях 
• кифоз

3. Общие: повышение уровня ферритина на фоне нормального значения ОЖСС.

4.  Гематологические:

• анемия,
• тромбоцитопения,
• гаммапатия.

5. Неврологические

• медленные горизонтальные саккады при не нарушенном зрении,
• нарушение развития первичной моторики,
• эпилепсия с миоклонусом.

Сопутствующие факторы

• еврейское происхождение,
• семейная история болезни Гоше.

Три малоизвестных проявления

Помимо висцеральных, скелетных, гематологических и неврологических признаков болезни Гоше, есть менее распространенные, но клинически значимые проявления: поражения лёгких, лимфаденопатия и гошеромы. Эти проявления могут встречаться у пациентов любого возраста и с различными фенотипами болезни Гоше. Они могут прогрессировать, слабо поддаваться или вообще не реагировать на существующие методы лечения [8]. 

Поражения легких. Может быть инфильтрация альвеолярных макрофагов, интерстициальные изменения, легочная гипертензии или гепатопульмональный синдром [8].

Лимфаденопатия встречается редко, но может прогрессировать и приводить к белок-теряющей энтеропатии. Чаще всего поражаются медиастинальные и мезентериальные лимфоузлы [8].

Гошеромы — скопление клеток Гоше в виде псевдоопухолевого образования. Поражают печень, селезенку, кости, лимфоузлы, но могут формироваться и в мягких тканях и в брюшной полости. Встречаются редко, растут медленно, обычно проявляются у взрослых, хотя есть случаи и детском возрасте. Печеночную гошерому необходимо дифференцировать с гепатоцеллюлярной карциномой и лимфомой [8].

Диагностика по активности фермента, уровню сфинголипидов и анализу гена GBA

Диагноз болезни Гоше подтверждается результатами анализа крови на уровень фермента β-D-глюкозидазы, определения глюкозилсфингозина и молекулярно-генетического анализа [9].

• ферментная диагностика и оценка глюкозилсфингозина: снижение активности фермента β-D-глюкозидазы в клетках крови и глюкозилсфингозина,
• молекулярно-генетический анализ: патогенные варианты гена GBA.

Ферментозаместительная терапия

Пожизненная ферментная заместительная терапия рекомендована пациентам с БГ 1 типа и тем пациентам с БГ 3 типа, у которых есть клинически значимые неневрологические проявления заболевания: гематологические, висцеральные, костные. При БГ2 типа ферментная заместительная терапия не рекомендована в связи с отсутствием эффекта [9].

  

Источники

1. Stirnemann J. et al. A Review of Gaucher Disease Pathophysiology, Clinical Presentation and Treatments // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18, № 2. P. 441.
2. Quinville B.M. et al. A Comprehensive Review: Sphingolipid Metabolism and Implications of Disruption in Sphingolipid Homeostasis // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, № 11. P. 5793.
3. Hruska K.S. et al. Gaucher disease: mutation and polymorphism spectrum in the glucocerebrosidase gene (GBA) // Hum. Mutat. 2008. Vol. 29, № 5. P. 567–583.
4. Gulani A, Weiler T. Genetics, Autosomal Recessive. 2023 May 1. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, (accessed: 25.04.2025).
5. Wang M. et al. Global Epidemiology of Gaucher Disease: an Updated Systematic Review and Meta-analysis // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2023. Vol. 45, № 4. P. 181–188.
6. Grabowski G.A. et al. Challenges in Gaucher disease: Perspectives from an expert panel // Mol. Genet. Metab. 2025. Vol. 145, № 1. P. 109074.
7. Mehta A. et al. Presenting signs and patient co‐variables in Gaucher disease: outcome of the Gaucher Earlier Diagnosis Consensus (GED‐C) Delphi initiative // Intern. Med. J. 2019. Vol. 49, № 5. P. 578–591.
8. Ramaswami U, Mengel E, Berrah A, AlSayed M, Broomfield A, Donald A, Seif El Dein HM, Freisens S, Hwu WL, Peterschmitt MJ, Yoo HW, Abdelwahab M. Throwing a spotlight on under-recognized manifestations of Gaucher disease: Pulmonary involvement, lymphadenopathy and Gaucheroma. Mol Genet Metab. 2021 Aug;133(4):335-344.
9. Клинические рекомендации. Болезнь Гоше, дети. Утверждены Минздравом России в 2024 году. Веб-сайт Рубрикатора клинических рекомендаций: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/24_2. Дата доступа 15.06.2025 г.