Атипичный гемолитико-уремический синдром

Атипичный гемолитико-уремический синдром — тромботическая микроангиопатия, связанная с нарушениями системы комплемента [1]. Тромботическая микроангиопатия характеризуется окклюзиией сосудов богатыми тромбоцитами тромбами, проявляется гемолитической анемией, тромбоцитопенией, острым повреждением почек [2]. Прилагательное «атипичный» отличает эту форму ГУС от типичного гемолитико-уремического синдрома, который обусловлен инфицированием бактериями, продуцирующими шига-токсин [3].

Принятые аббревиатуры: 

• аГУС —  атипичный гемолитико-уремический синдром,
• ТМА — тромботическая микроангиопатия.

ГУС или ТМА

В сентябре 2024 года международная мультидисиплинарная группа из 24 экспертов предложила перестать использовать определение «аГУС», так как этот термин:

• устанавливает необязательную связь с типичным ГУС,
• показывает, чем болезнь не является, вместо того, чтобы указывать на причину или механизм развития;
• не учитывает формы заболевания, при которых клинически явное поражение почек отсутствует [3].

Эксперты предложили использовать общий термин «тромботическая микроангиопатия, ТМА» и в номенклатуре учитывать патогенетический механизм заболевания [3].

Виды ТМА по предложениям от международной группы экспертов:

• ассоциированная с беременностью;
• ассоциированная с инфекциями;
• ассоциированная с трансплантацией костного мозга;
• ассоциированная с трансплантацией солидного органа;
• индуцированная злокачественной артериальной гипертензией;
• ассоциированная с онкологическим заболеванием;
• лекарственно-индуцированная;
• ассоциированная с васкулитом;
• ассоциированная с инфекцией;
• ассоциированная с металлопротеазой ADAMTS13 (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ТТП);
• комплемент-опосредованная;
• ассоциированная с известными патогенными вариантами в других генах, не связанных с комплементом;
• метаболическая (например, при дефиците кобаламина);
• неуточненная [3].

В российских клинических рекомендациях используется термин «аГУС», под которым подразумевается комплемент-опосредованная ТМА. В рекомендациях для взрослых предлагается классификация 2020 года Arnold et al, по которой аГУС и ТТП — это первичные ТМА, а все ассоциированные варианты — вторичные ТМА [4]. Рекомендации для детей 2025 года также придерживаются этой классификации [5].

аГУС: нарушение системы комплемента

Комплемент — система белков плазмы, которая взаимодействует с патогенами, помечая их для последующего уничтожения фагоцитами [6].

В норме активация комплемента происходит через три каскадных пути:

• классический путь активируется после связывания с антителом,
• лектиновый путь активируется после связывания лектина с бактериями, чья капсула содержит полисахарид маннан;
• альтерантивный путь активируется в плазме спонтанно, усиливает классический и лектиновый путь, отвечает за более чем 80% начального комплемент-опосредованного ответа [2,6].

Все три пути активации приводят к образованию C5-конвертазы, которая генерирует провоспалительный медиатор анафилатоксин C5a и инициирует формирование мембраноатакующего комплекса. В конечном итоге активации комплемента привлекает воспалительные клетки, приводит к опсонизации и уничтожтению патогенов [2,6].

Активация системы комплемента может повредить собственные ткани организма. Защищают от этого регуляторные белки комплемента, среди которых фактор H (CFH), фактор I (CFI) и мембранный кофакторный белок (CD46, MCP) [2].

При аГУС нарушен альтернативный путь активации комплемента из-за генетических нарушений или образования антител к фактору H. Генетические нарушения сами по себе не вызывают ТМА, а лишь предрасполагают к ней. Пенетрантность низкая, частично определяется дополнительными генетическими полиморфизмами в генах CFH и CD46 либо наличием множественных патогенных вариантов. Но даже множественных генетических факторов риска недостаточно для развития ТМА. Требуется воздействие фактора окружающей среды, который активирует комплемент и провоцирует развитие ТМА [2].

Классическая триада и другие проявления

Классическая триада ТМА — это тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия и острое повреждение почек. Кроме триады могут быть поражения других органов, отеки, полиорганная недостаточность [4].

Триада аГУС:

1. Тромбоцитопения: менее 150000/мм³ или быстрое снижение числа тромбоцитов более чем на 25% от исходного. Развивается вследствие потребления тромбоцитов в процессах микроциркуляторного тромбообразования [4].
2. Микроангиопатическая гемолитическая анемия, МАГА, вследствие механического гемолиза эритроцитов из-за повреждения мембран при контакте с тромбами и воздействия напряжения сдвига в суженных сосудах малого калибра. В крови гемоглобин менее 100 г/л, низкий уровень гаптоглобина, высокий уровень ЛДГ, шизоциты в мазке периферической крови, отрицательная реакция Кумбса [4].
3. Острое повреждение почек с олиго/анурией или с сохранным диурезом. При манифестации может быть только умеренное повышение креатинина и мочевой синдром. У большинства пациентов развивается артериальная гипертензия вследствие перегрузки объемом в случае олиго/анурии или гиперренинемии из-за ишемии ткани почек на фоне нарушенной микроциркуляции [4].

Повреждения других органов
Нарушение микроциркуляции может привести к повреждению не только почек, но и других органов: 

• ЦНС: сонливость, раздражительность, судороги, нарушения зрения, гемипарез или гемиплегия, ступор, кома, отек головного мозга [4].
• ЖКТ: ишемическое поражение кишечника или печени, острый панкреатит до панкреонекроза и сахарного диабета [4].
• Легкие: геморрагический альвеолит, острый респираторный дистресс-синдром, двусторонние инфильтраты в легких [4].
• Сердце: дилатационная кардиомиопатия с сердечной недостаточностью, острый инфаркт миокарда, нарушения ритма и проводимости [4].
• Кожа: очаги некроза, дигитальная ишемическая гангрена [4].

Характерны отеки периферические или полостные за счет повышения сосудистой проницаемости вплоть до анасарки, гидроторакса, гидроперикардита, асцита, отека головного мозга [4].

Возможна генерализованная ТМА с полиорганной недостаточностью. Эта форма чаще встречается при ТМА, ассоциированной с беременностью [4].

Редкая встречаемость

Эпидемиологические показатели варьируют в зависимости от региона и возрастной группы:

• заболеваемость от 0,23 до 1,9 случая на миллион населения в год,
• распространенность от 2 до 10 случаев на миллион населения [7].

Диагноз-исключение без специфических маркеров

На первом этапе следует диагностировать ТМА, на втором — исключать все его возможные причины. Если исключен типичный ГУС, ТТП и вторичные ТМА, тогда можно рассматривать диагноз аГУС [5].

В клинических рекомендациях по аГУС у взрослых такие критерии диагностики аГУС:

1. Есть симптомокомплекс острой ТМА: тромбоцитопения, микроангиопатическая Кумбс-негативная гемолитическая анемия, острое повреждение почек.
2. Исключены первичные ТМА: ТТП и ГУС, ассоциированный с шига-токсинами (STEC-ГУС).
3. Исключены вторичные ТМА [4].

В клинических рекомендациях по аГУС у детей критерии подтверждения диагноза такие:

• случаи аГУС в семье;
• ТМА развилось после вакцинации, ОРЗ, травмы или без триггерного события
• при ТМА с диарейной продромой отрицательный результат на Escherichia coli и Shigella dysenteriae type1 в культуре фекалий, взятой до назначения антибиотиков;
• повторные эпизоды гемолиза и потребления тромбоцитов в период манифестации заболевания;
• появление экстраренальных симптомов при разрешающейся ТМА;
• рецидивы, разделенные периодами ремиссии и прогрессированием до ХБП 5;
• патогенные мутации генов, кодирующих белки комплемента, описанные при аГУС;
• положительный клинико-лабораторный эффект комплемент-блокирующей терапии экулизумабом.

В клинических рекомендациях по ГУС у детей дифференциальную диагностику рекомендуют проводить между другими формами первичной ТМА — STEC-ГУС, аГУС и ТТП,  — а также исключать метаболическую ТМА из-за дефицита кобаламина и ГУС, ассоциированный с пневмококком, продуцирующим нейраминидазу [5].

Комплемент-блокирующая терапия

Для лечения аГУС применяют моноклональные антитела к С5-компоненту комплемента: экулизумаб и равулизумаб. Это патогенетическая терапия, которая может быть назначена только после исключения STEC-ГУС и ТТП [4,5].


Источники

1. Jokiranta TS, Zipfel PF, Fremeaux-Bacchi V, Taylor CM, Goodship TJ, Noris M. Where next with atypical hemolytic uremic syndrome? Mol Immunol. 2007 Sep;44(16):3889-900. doi: 10.1016/j.molimm.2007.06.003.

2. Walsh PR, Kavanagh D. Atypical hemolytic uremic syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2025 Aug;156(2):224-236.

3. Nester CM, Feldman DL, Burwick R, Cataland S, Chaturvedi S, Cook HT, Cuker A, Dixon BP, Fakhouri F, Hingorani SR, Java A, van de Kar NCAJ, Kavanagh D, Leung N, Licht C, Noris M, O'Shaughnessy MM, Parikh SV, Peyandi F, Remuzzi G, Smith RJH, Sperati CJ, Waldman M, Walker P, Vivarelli M. An expert discussion on the atypical hemolytic uremic syndrome nomenclature-identifying a road map to precision: a report of a National Kidney Foundation Working Group. Kidney Int. 2024 Sep;106(3):326-336.

4. Ассоциация нефрологов. Клинические рекомендации. Атипичный гемолитико-уремический синдром. Возрастная категория: взрослые. Утверждены Минздравом России в 2025 году. Веб-сайт Рубрикатора клинических рекомендаций. Дата доступа: 24.09.2025 г.

5. Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков, Столичная ассоциация врачей-нефрологов. Клинические рекомендации. Гемолитико-уремический синдром. Утверждены Минздравом России в 2022 году. Веб-сайт Рубрикатора клинических рекомендаций. Дата доступа: 24.09.2025.

6. Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, et al. The complement system and innate immunity. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. New York: Garland Science; 2001. 

7. Yan K, Desai K, Gullapalli L, Druyts E, Balijepalli C. Epidemiology of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: A Systematic Literature Review. Clin Epidemiol. 2020 Mar 12;12:295-305.