Мукополисахаридоз I типа

Мукополисахаридоз I типа, МПС I, — лизосомная болезнь накопления, которая может проявляться:

• специфическим фенотипом,
• гепатоспленомегалией,
• множественным дизостозом,
• когнитивным дефицитом,
• низкорослостью,
• поражением зрения,
• тугоухостью,
• обструкцией верхних дыхательных путей [1].

Мукополисахаридозы: лизосомные болезни накопления

Лизосомы — это клеточные органеллы, которые перерабатывают макромолекулы: нуклеиновые кислоты, протеины, липиды, полисахариды [2]. Делают они это с помощью ферментов гидролаз. При патологии лизосомных гидролаз, макромолекулы не расщепляются, накапливаются в клетках и нарушают функции органов и систем.

Мукополисахариды — это полисахариды, которые удерживают воду, поддерживают структуру тканей и выполняют еще ряд функций. Их современное название — глюкозаминогликаны. Гликозаминогликаны – ключевые компоненты внеклеточного матрикса. Они участвуют в правильной организации коллагеновых фибрилл и эластиновых волокон и выполняют еще ряд важных биологических функций. В гидролизе глюкозаминогликанов участвуют 11 ферментов, и патология каждого из них вызывает свой тип мукополисахаридоза [3]. 1 тип мукополисахаридоза возникает из-за дефекта или отсутствия фермента альфа-L-идуронидазы [1].

Накопление гепарансульфата и дерматансульфата

Альфа-L-идуронидазы гидролизует два глюкозаминогликана: гепарансульфат и дерматансульфат [1]. Гликозаминогликаны — ключевые компоненты внеклеточного матрикса. Они участвуют в правильной организации коллагеновых фибрилл и эластиновых волокон и выполняют еще ряд важных биологических функций. Дефект или отсутствие альфа-L-идуронидазы нарушает метаболизм гепарансульфата и дерматансульфата. Неполное расщепление этих гликозаминогликанов приводит к нарушению клеточных структур, дисфункции внеклеточного матрикса и вызывает дефицит функционально активных гликозаминогликанов. [4].

Аутосомно-рецессивное наследование

Кодирует альфа-L-идуронидазу ген IDUA. МПС I типа развивается при патогенных вариантах обеих копий гена — рецессивный тип наследования. Ген IDUA находится на аутосоме, так называются не половые хромосомы. Отсюда аутосомно-рецессивное наследование [4,5].

Большинство патогенных вариантов IDUA являются «уникальными», и лишь немногие имеют панэтническое распространение. Две наиболее распространенных варианта — p.Trp402X и p.Gln70X — ассоциированы с тяжелым фенотипом, а вариант p.Pro533Arg — с промежуточно-тяжелым фенотипом. Варианты p.Gly51Asp и p.Pro496Arg описаны в итальянской популяции, связаны с тяжелым фенотипом [1].

Три клинических подтипа

Различают три классических подтипа МПС I по степени тяжести [1]:

• легкая форма, синдром Шейе, МПС IS;
• умеренная форма, синдром Херлера-Шейе;
• тяжелая форма, синдром Херлера, или МПС-IH.

Тяжёлая форма МПС I развивается при полном отсутствии или крайне низком уровне фермента, что обычно связано с делециями и нонсенс-мутациями в гене IDUA [1].

Мультисистемное поражение

Гепарансульфат и дерматансульфат накапливаются во многих органах и тканях. Это приводит к мультисистемным проявлениям с формированием характерного фенотипа [1].

• Фенотипические особенности: гипертрихоз, большая голова, грубые черты лица, широкая переносица и раздутые ноздри, выступающие надбровные дуги, крупные округлые щеки, утолщенные губы, увеличенный выступающий язык, преждевременное заращение сагиттального шва, утолщенная и неэластичная кожа [4].
• Патология органов брюшной полости: пупочные и паховые грыжи, гепатоспленомегалия, макроглоссия [4].
• Обструкция верхних дыхательных путей проявляется шумным дыханием, храпом, синдромом обструктивного апноэ сна. Это часто приводит к респираторным инфекциям, ушным инфекциям.
• Нарушение слуха: рецидивирующий средний отит, потеря слуха смешанного генеза. Кондуктивный компонент тугоухости обусловлен скоплением слизи в барабанной полости, дисфункцией евстахиевой трубы, утолщением слизистой среднего уха из-за отложений глюкозаминогликанов. Нейросенсорный компонент обусловлен поражением слухового анализатора [4].
• Патология зрения: помутнение роговицы, повышение внутриглазного давления, дегенерация сетчатки, отек зрительного нерва с последующей атрофией, аномалии рефракции, страбизм [4].
• Множественный дизостоз: низкорослость, грудопоясничный кифоз, плоские позвонки (платиспондилия), гипоплазия зубовидного отростка C2, атлантоаксиальная нестабильность, стеноз позвоночного канала, веслообразные ребра, короткие утолщенные ключицы, макроцефалия, утолщение свода черепа, J-образная форма турецкого седла, фаланги в форме «барабанных палочек», дисплазия головок бедренных костей, cоха valga, genu valgum (Х-образные ноги) [4].
• Артропатии: тугоподвижность суставов и ограничение амплитуды движений [4].
• Когнитивный дефицит: Снижение когнитивных способностей, нарушения внимания, дефицит адаптивных навыков, задержка речевого развития. Развитие задерживается с 6 — 9 месяцев, останавливается в два года и дальше при отсутствии лечения регрессирует [4].
• Поражение сердечно-сосудистой системы: пороки клапанов сердца, прогрессирующее сужение просвета сосудов, окклюзия брюшной аорты, стеноз почечных артерий, системная гипертензия, застойная сердечная недостаточность [4].

Диагностика по лабораторным данным

Лабораторные маркеры МПС I:

1. Сниженная активность альфа-L-идуронидазы крови [6].
2. Повышенная экскреция глюкозаминогликанов, ГАГ, в моче. Для МПС в моче. Для МПС I, II и VII типов в моче повышено количество дерматансульфата и гепарансульфата. На степень повышения глюкозаминогликанов влияет возраст пациента и форма МПС I. При легкой форме концентрация ГАГ повышена незначительно [6].

Молекулярно-генетическое подтверждение

Большинство мутаций у пациентов с МПС I могут быть выявлены с помощью секвенирования по Сэнгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена, но в небольшом проценте случаев мутацию с применением стандартных методов обнаружить не удается [6].

ФЗТ или ТГСК

Лечение включает ферментозаместительную терапию (ФЗТ) и/или трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [6,7]. Оба подхода предотвращают прогрессирование имеющихся клинических проявлений и развитие новых, но не способны устранить уже имеющиеся симптомы и значимо полвиять на состояние некоторых тканей. Наиболее устойчивы к лечению костная ткань, структуры глаза и клапаны сердца [7].

Редкая встречаемость

Частота встречаемости мукополисахаридоза 1 типа варьирует по данным разных стран и составляет от 0,11 до 1,86 случаев на 100 000 живорожденных в США [8].

Источники
1. Hampe CS, Eisengart JB, Lund TC, Orchard PJ, Swietlicka M, Wesley J, McIvor RS. Mucopolysaccharidosis Type I: A Review of the Natural History and Molecular Pathology. Cells. 2020 Aug 5;9(8):1838. DOI: 10.3390/cells9081838.
2. Cooper G.M. Lysosomes // The Cell: A Molecular Approach. 2nd edition. Sinauer Associates, 2000.
3. Ago Y, Rintz E, Musini KS, Ma Z, Tomatsu S. Molecular Mechanisms in Pathophysiology of Mucopolysaccharidosis and Prospects for Innovative Therapy. Int J Mol Sci. 2024 Jan 17;25(2):1113. doi: 10.3390/ijms25021113.
4. Filocamo M. et al. Biochemical and molecular analysis in mucopolysaccharidoses: what a paediatrician must know // Ital. J. Pediatr. 2018. Vol. 44, № Suppl 2. P. 129.
5. Gulani A, Weiler T. Genetics, Autosomal Recessive. 2023 May 1. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Website: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31536227/. Accessed 07.07.2025.
6. Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков. Клинические рекомендации «Мукополисахаридоз I типа. Возрастная группа: дети». Утверждены Минздравом России в 2025 году. Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России: веб-сайт. Дата доступа: 07.07.2025 г.
7. Hampe CS, Wesley J, Lund TC, Orchard PJ, Polgreen LE, Eisengart JB, McLoon LK, Cureoglu S, Schachern P, McIvor RS. Mucopolysaccharidosis Type I: Current Treatments, Limitations, and Prospects for Improvement. Biomolecules. 2021 Jan 29;11(2):189. doi: 10.3390/biom11020189.
8. Puckett Y., 8.Mallorga-Hernández A., Montaño A.M. Epidemiology of mucopolysaccharidoses (MPS) in United States: challenges and opportunities // Orphanet J. Rare Dis. 2021. Vol. 16, № 1. P. 24