Мукополисахаридоз II типа

Мукополисахаридозы входят в группу лизосомных болезней накопления [1]. Лизосомы - это клеточные органеллы, которые утилизируют и перерабатывают макромолекулы: нуклеиновые кислоты, протеины, липиды, полисахариды [2]. Делают они это с помощью ферментов гидролаз. При патологии лизосомных гидролаз, макромолекулы не расщепляются, накапливаются в клетках и нарушают функции органов и систем.

Мукополисахариды — это "полисахариды", которые удерживают воду, поддерживают структуру тканей и выполняют еще ряд функций [3]. Их современное название — глюкозаминогликаны. В гидролизе глюкозаминогликанов участвуют 11 ферментов, и патология каждого из них вызывает свой тип мукополисахаридоза. 2 тип мукополисахаридоза возникает из-за дефекта или отсутствия фермента идуронат-2-сульфатазы [4].

Накопление гепарансульфата и дерматансульфата. Идуронат-2-сульфатаза гидролизует два глюкозаминогликана: гепарансульфат и дерматансульфат. Гепарансульфат участвует в регуляции иммунных реакций, свертывании крови, ангиогенезе, эмбриогенезе и опухолевом росте [3,5]. Дерматансульфат присутствует в коже, кровеносных сосудах, клапанах сердца, костях [3]. Дефект или отсутствие идуронат-2-сульфатазы нарушает метаболизм этих глюкозаминогликанов и приводит к их накоплению в органах и тканях [4].

Мультисистемное поражение

• Костная система и суставы: низкорослость, макроцефалия,  краниосиностоз, тугоподвижность суставов с деформацией кистей по типу «когтистой лапы» и контрактурами височно-нижнечелюстных суставов, кифоз, полая стопа [6,7].
• Кожа: очаги уплотненной кожи на лопатках, плечах и бедрах, напоминающие своим видом морскую гальку или шагреневую кожу [6].
• Лицевые особенности: грубые черты лица, утолщенные ушные мочки, розовые щеки, большой нос с уплощенной переносицей, большой язык [8]. 
• Дыхательная система:  гипертрофия аденоидов или миндалин; трахеомаляция; повышенная секреторная активность, из-за которой — склонность к обструкции, частым воспалительным респираторным заболеваниям и синдрому обструктивного апноэ сна [6,7]. 
• Сердечно-сосудистая система: патология клапанов сердца, увеличение корня аорты, кардиомиопатия, аритмия [6,7].
• Желудочно-кишечный тракт: спленомегалия, гепатомегалия, диарея, паховая и пупочная грыжи. 
• Нервная система: задержка психо-моторного развития, нарушения поведения, нарушения глотания, судорожный синдром, карпальный тоннельный синдром [9].

Моногенное Х-сцепленное наследование

Кодирует идуронат-2-сульфатазу ген IDS. Ген IDS находится на Х-хромосоме, поэтому мальчики получают только одну копию этого гена от матери, а девочки — одну от матери и вторую от отца. В итоге у мальчиков с мутацией в IDS развивается мукополисахаридоз 2 типа, а девочки чаще остаются носителями [4]. Есть описания мукополисахаридоза 2 типа у девочек, но в большинстве таких случаев причиной было сочетание мутации в IDS на одной Х-хромосоме с инактивацией второй Х-хромосомы [13–17].

Редкая встречаемость

Частота встречаемости мукополисахаридоза 2 типа составляет 1:166 000 в Европе и 0,26:100,00 в США [10,11].

Источники

1. Penon-Portmann M., Blair D.R., Harmatz P. Current and new therapies for mucopolysaccharidoses // Pediatr. Neonatol. 2023. Vol. 64. P. S10—S17. Cooper G.M. Lysosomes // The Cell: A Molecular Approach. 2nd edition. Sinauer Associates, 2000. Ago Y. et al. Molecular Mechanisms in Pathophysiology of Mucopolysaccharidosis and Prospects for Innovative Therapy // Int. J. Mol. Sci. 2024. Vol. 25, № 2. P. 1113. 

2. Filocamo M, Tomanin R, Bertola F, Morrone A. Biochemical and molecular analysis in mucopolysaccharidoses: what a paediatrician must know. Ital J Pediatr. 2018 Nov 16;44(Suppl 2):129. doi: 10.1186/s13052-018-0553-2.

3. Kraushaar D.C., Dalton S., Wang L. Heparan sulfate: a key regulator of embryonic stem cell fate // Biol. Chem. 2013. Vol. 394, № 6. P. 741–751.

4. Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков. Клинические рекомендации. Мукополисахаридоз II типа. Возрастная категория: дети. Утверждены Минздравом России в 2025 года. Веб-сайт рубрикатора клинических рекомендаций. Дата доступа: 22.09.2025 г.

5. Mao S.-J. et al. The diagnosis and management of mucopolysaccharidosis type II // Ital. J. Pediatr. 2024. Vol. 50. P. 207. D’Souza A., Ryan E., Sidransky E. Facial features of lysosomal storage disorders // Expert Rev. Endocrinol. Metab. 2022. Vol. 17, № 6. P. 467–474. Al Sawaf S., Mayatepek E., Hoffmann B. Neurological findings in Hunter disease: pathology and possible therapeutic effects reviewed // J. Inherit. Metab. Dis. 2008. Vol. 31, № 4. P. 473–480.

6. Orphanet: Mucopolysaccharidosis type 2. Electronic resource: https://www.orpha.net/en/disease/detail/580. Аccessed: 31.01.2025.

7. Puckett Y., Mallorga-Hernández A., Montaño A.M. Epidemiology of mucopolysaccharidoses (MPS) in United States: challenges and opportunities // Orphanet J. Rare Dis. 2021. Vol. 16, № 1. P. 241

8. Chung Y.K. et al. A biochemical and physicochemical comparison of two recombinant enzymes used for enzyme replacement therapies of hunter syndrome // Glycoconj. J. 2014. Vol. 31, № 4. P. 309–315. Tuschl K. et al. Mucopolysaccharidosis type II in females: case report and review of literature // Pediatr. Neurol. 2005. Vol. 32, № 4. P. 270–272.
   

9. Sohn Y.B. et al. A mother and daughter with the p.R443X mutation of mucopolysaccharidosis type II: Genotype and phenotype analysis // Am. J. Med. Genet. A. 2010. Vol. 152A, № 12. P. 3129–3132.
   

10. Zhang H. et al. Analysis of the IDS gene in 38 patients with Hunter syndrome: the c.879G>A (p.Gln293Gln) synonymous variation in a female create exonic splicing // PloS One. 2011. Vol. 6, № 8. P. e22951.

11. Guillén-Navarro E. et al. Clinical manifestations in female carriers of mucopolysaccharidosis type II: a spanish cross-sectional study // Orphanet J. Rare Dis. 2013. Vol. 8. P. 92. Lonardo F. et al. Mucopolysaccharidosis type II in a female patient with a reciprocal X;9 translocation and skewed X chromosome inactivation // Am. J. Med. Genet. A. 2014. Vol. 164A, № 10. P. 2627–2632.

Российские клинические рекомендации по мукополисахаридозу 2 типа у детей: рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России.

Российские клинические рекомендации по мукополисахаридозу 2 типа у взрослых: рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России.

Д'Аванзо Ф., Ригон Л., Заннетти А., Томанин Р. Мукополисахаридоз 2 типа: сто лет исследований, диагностики и лечения. Int J Mol Sci. 2020. Веб-сайт: pmc.ncbi.nlm.nih.gov  

Filocamo M, Tomanin R, Bertola F, Morrone A. Biochemical and molecular analysis in mucopolysaccharidoses: what a paediatrician must know. Ital J Pediatr. 2018 Nov 16;44(Suppl 2):129. doi: 10.1186/s13052-018-0553-2.

Осипова Л. А. Динамика клинических проявлений мукополисахаридозов у детей на фоне ферментозаместительной терапии и при естественном течении заболевания : автореф. дисс. … канд. мед. наук: 3.1.21./ Осипова Л. А. — Москва, 2024. — 24 с. Веб-сайт: nczd.ru. 

Вашакмадзе Н.Д., Журкова Н.В., Намазова-Баранова Л.С., Федорова Н.В., Бабайкина М.А. Ненейропатическая форма мукополисахаридоза II типа: клинические случаи. Вопросы современной педиатрии. 2021;20(1):72-80. Веб-сайт: doi.org

Бучинская Н.В., Вашакмадзе Н.Д., Журкова Н.В., Сорокина Л.С., Михайлова Л.К., Намазова-Баранова Л.С., Захарова Е.Ю., Ларионова В.И., Костик М.М. Как не пропустить аттенуированные формы мукополисахаридоза среди суставных форм ювенильного артрита: разработка диагностического алгоритма на основании данных многоцентрового ретроспективного исследования. Вопросы современной педиатрии. 2022;21(6S):548-557. Веб-сайт: doi.org

В лечении мукополисахаридроза 2 типа используются ферментозамещающая терапия и трансплантация гемопоэтический стволовых клеток [1, 2]. Перспективной может быть и генная терапия, но пока препараты этой группы только проходят клинические исследования [1]. В российских клинических рекомендациях 2025 года в качестве патогенетической терапии рекомендуется заместительная терапия ферментами [2]. В сентябре 2025 года для этого вида лечения доступны два препарата: идурсульфаза и идурсульфаза бета.

Идурсульфаза и идурсульфаза бета — генно-инженерные формы идуронат-2-сульфатазы. Хотя у этих препаратов одинаковая аминокислотная последовательность, они не идентичные и не взаимозаменяемые [2, 3, 4]. Идурсульфазу получают из клеточной линии, источник которой — ткани фибросаркомы человека [5]. Идурсульфазу бета получают из рекомбинантных клеток яичников китайских хомячков [4]. Перевод с одного препарата на другой возможен только в случае серьезных нежелательных явлений и с согласия врачебного консилиума Федерального центра [2].

У препарата идурсульфазы только одна форма выпуска — для внутривенного введения, а у идурсульфазы бета — две: для внутривенного и для внутрижелудочкового. Интравенозные формы не проникают через гематоэнцефалический барьер и не достигают ЦНС [5]. В этом преимущество интрацеребровентрикулярного введения: препарат может проникнуть в ткани мозга и повлиять на неврологические проявления мукополисахаридоза 2 типа [5]. 

Источники

1. Penon-Portmann M., Blair D.R., Harmatz P. Current and new therapies for mucopolysaccharidoses // Pediatr. Neonatol. 2023. Vol. 64. P. S10–S17.
2. Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков. «Клинические рекомендации “Мукополисахаридоз 2 типа”. Возрастная категория: дети». Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава России. Год утверждения 2021 г. Веб-сайт: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/392_2. Дата доступа 30.01.2025.
3. Muenzer J. et al. A phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome) // Genet. Med. Off. J. Am. Coll. Med. Genet. 2006. Vol. 8, № 8. P. 465–473.
4. Chung Y.K. et al. A biochemical and physicochemical comparison of two recombinant enzymes used for enzyme replacement therapies of hunter syndrome // Glycoconj. J. 2014. Vol. 31, № 4. P. 309–315.
5. Sohn YB, Yang A, Kim MS, Kim J, Kim JS, Oh Y, Jin DK. Efficacy and safety of idursulfase beta in the treatment of mucopolysaccharidosis II: A phase-3, 2-part study compared with a historical placebo cohort. Genet Med. 2025 Aug;27(8):101460. doi: 10.1016/j.gim.2025.101460