Мукополисахаридоз VI типа

Мукополисахаридоз VI типа, МПС VI, — лизосомная болезнь накопления, для которой характерны [1,2]:

• низкорослость,
• грубые черты лица,
• помутнение роговицы,
• множественный дизостоз,
• контрактуры суставов,
• патология клапанного аппарата сердца.

Мукополисахаридозы: лизосомные болезни накопления

Лизосомы — это клеточные органеллы, которые перерабатывают макромолекулы: нуклеиновые кислоты, протеины, липиды, полисахариды [3]. Делают они это с помощью ферментов гидролаз. При патологии лизосомных гидролаз, макромолекулы не расщепляются, накапливаются в клетках и нарушают функции органов и систем.

Мукополисахариды — это полисахариды, которые удерживают воду, поддерживают структуру тканей и выполняют еще ряд функций. Их современное название — глюкозаминогликаны. Гликозаминогликаны — ключевые компоненты внеклеточного матрикса. Они участвуют в правильной организации коллагеновых фибрилл и эластиновых волокон и выполняют еще ряд важных биологических функций. В гидролизе глюкозаминогликанов участвуют 11 ферментов, и патология каждого из них вызывает свой тип мукополисахаридоза. 6 тип мукополисахаридоза возникает из-за дефекта или отсутствия фермента арилсульфатазы В [4].

Накопление дерматансульфата и хондроитин-4-сульфата

Арилсульфатаза В гидролизует глюкозаминогликаны дерматансульфат и хондроитин-4-сульфат [1]. Дерматансульфат присутствует в клапанах сердца, костях, коже, кровеносных сосудах. Хондроитин-4-сульфат входит в состав дентина, суставных хрящей и хрящевой ткани зон роста [4]. Дефект или отсутствие арилсульфатазы В приводит к патологическому накоплению дерматан-сульфата и хондроитин-4-сульфата. Нерасщепленные глюкозаминогликаны откладываются внутри и вне клеток в различных органах и тканях. Это приводит к мультисистемному поражению [2].

Аутосомно-рецессивное наследование

Кодирует арилсульфатазу B ген ARSB. МПС VI типа развивается при патогенных вариантах обеих копий гена — рецессивный тип наследования. Ген ARSB находится на аутосоме, не половой хромосоме — аутосомное наследование [2,5].

Описано более 220 патогенных вариантов в гене ARSB. Наиболее распространёнными вариантами являются аллели c.454C>T [p.(Arg152Trp)] и c.962T>C [p.(Leu321Pro)], которые преимущественно встречаются в России и Турции соответственно. Четкой корреляции между генотипом и фенотипом при МПС VI не наблюдается [2].

Мультисистемное поражение

Для МПС VI типа характерно поражение костно-суставного аппарата, роговицы глаза, клапанного аппарата сердца. Помимо этого могут быть и другие проявления, но когнитивный дефицит не характерен [1,2].

Фенотипические особенности: низкорослость с укорочением туловища, крупный нос с запавшей переносицей, экзофтальм, пухлые губы, макроглоссия, уплотнение и утолщение кожи, жесткие волосы, гирсутизм [1].

Множественный дизостоз: низкий рост, отставание костного возраста, тугоподвижность суставов, вальгусная деформация голеней, варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, вальгусная деформация шеек бедренных костей. скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, гипоплазии позвонков, брахиспондилия, платиспондилия, тораколюмбальный кифоз, широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу, пястные кости укорочены и сужены в проксимальных отделах, вертлужные впадины «скошены», деформация и уплощение головок бедренных костей [1].

Патология зрения: помутнение роговицы, мегалокорнеа, ретинопатия, изменения диска зрительного нерва, внутриглазная гипертензия, глаукома [1].
Патология клапанного аппарата сердца: уплотнение створок и хорд клапанов, недостаточность, стеноз [1].

Другая патология сердечно-сосудистой системы: инфильтративная кардиомиопатия, нарушения ритма и проводимости сердца, легочная гипертензия, сердечная недостаточность [1].

Желудочно-кишечная система: синдром раздраженного кишечника, гепатоспленомегалия.

Патология дыхательной системы: частые респираторные инфекции (риниты, отиты), гипертрофия миндалин и аденоидов, утолщение надгортанника и голосовых связок, обструктивное апноэ сна [1].

Центральная нервная система: миелопатия шейного отдела позвоночника, компрессия спинного мозга, гидроцефалия, краниовертебральный стеноз, карпальный туннельный синдром [1].

Диагностика по лабораторным данным

Лабораторные маркеры МПС VI:

1. Сниженная активность арилсульфатазы В в культуре фибробластов, плазме крови, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге [1].
2. Повышенная экскреция глюкозаминогликанов, ГАГ, в моче при количественном методе и дерматансульфата при качественном методе. На степень повышения глюкозаминогликанов влияет возраст пациента и форма МПС VI. При легкой форме концентрация ГАГ повышена незначительно [1].

Молекулярно-генетическое подтверждение

Диагноз подтверждает выявление патогенных и вероятно патогенных вариантов нуклеотидной последовательности в гене ARSB в гомозиготном и компаунд-гетерозиготном состоянии [1]. В большинстве случаев достаточно секвенирования по Сенгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена. Но в случае крупных перестроек, протяженных делеций могут потребоваться дополнительные методы молекулярно-генетического исследования [1].

Ферментозаместительная терапия

Патогенетический метод лечения — терапия галсульфазой. препарат вводится один раз в неделю в виде внутривенной инфузии в течение 4 ч амбулаторно, в условиях круглосуточного/дневного стационара [1].

Редкая встречаемость

Частота встречаемости мукополисахаридоза VI типа варьирует варьирует от 1 случая на 43 261 живорождений среди турецких иммигрантов в Германии до 1 случая на 1 505 160 живорождений в Швеции [6,7].



Источники
1. Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков. Клинические рекомендации «Мукополисахаридоз тип VI. Возрастная группа: дети». Утверждены Минздравом России в 2025 году. Рубрикатор клинических рекомендаций. Дата доступа: 12.07.2025 г.
2. D’Avanzo F, Zanetti A, De Filippis C, Tomanin R. Mucopolysaccharidosis Type VI, an Updated Overview of the Disease. Int J Mol Sci. 2021 Dec 15;22(24):13456. DOI: 10.3390/ijms222413456.
3. Cooper G.M. Lysosomes // The Cell: A Molecular Approach. 2nd edition. Sinauer Associates, 2000.
4. Filocamo M. et al. Biochemical and molecular analysis in mucopolysaccharidoses: what a paediatrician must know // Ital. J. Pediatr. 2018. Vol. 44, № 2. P. 129.
5. Gulani A, Weiler T. Genetics, Autosomal Recessive. [Updated 2023 May 1]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31536227/ Аccessed 12.07.2025.
6. Malm G., Lund A. M., Månsson J. E., Heiberg A. (2008). Mucopolysaccharidoses in the Scandinavian Countries: Incidence and Prevalence. Acta Paediatr. 97 (11), 1577–1581. 10.1111/j.1651-2227.2008.01138_1.x.
7. Baehner F., Schmiedeskamp C., Krummenauer F., Miebach E., Bajbouj M., Whybra C., et al. (2005). Cumulative Incidence Rates of the Mucopolysaccharidoses in Germany. J. Inherit. Metab. Dis. 28 (6), 1011–1017. 10.1007/s10545-005-011