Семейная средиземноморская лихорадка

Семейная средиземноморская лихорадка, ССЛ, — аутовоспалительное заболевание, которое проявляется повторными эпизодами лихорадки до 3 дней. Другие типичные симптомы: боль в животе, грудной клетке или суставах из-за серозита [1].

Патология пирина и гиперактивность ИЛ-1ß

В основе ССЛ — дефекты белка пирина. Пирин — иммунорегуляторный белок, который участвует в апоптотических и воспалительных сигнальных путях клеток [2]. Он экспрессируется в гранулоцитах и дендритных клетках, в серозных и синовиальных фибробластах [3].

При ССЛ дефектный пирин активирует интерлейкин-1 бета, ИЛ-1ß, который запускает выработку медиаторов воспаления: простагландинов, цитокинов и хемокинов. В итоге развивается аутовоспаление [3].

Моногенное заболевание с исключениями

Кодирует пирин ген MEFV. Патогенные варианты MEFV, вызывающие ССЛ, чаще расположены в 10, чем в других экзонах [1]. У пациентов с патогенными вариантами в этом экзоне ССЛ разивалась раньше и протекала тяжелее, чем при других вариантах MEFV. Еще у них чаще отмечалась резистентность к колхицину [4].
По другим экзонам обращает внимание часто встречающийся вариант E148Q из 2 экзона [1]. E148Q считается вариантом с неопределенной клинической значимостью, и все же он был выявлен среди 3 454 пациентов турецкой когорты ССЛ: в гомозиготном состоянии у 31 пациента и в компаунд-гетерозиготном состоянии у 81 пациента [4].
Хотя ССЛ считается заболеванием с аутосомно-рецессивным наследованием, описаны случаи пациентов с клиническими признаками ССЛ, у которых патогенные варианты MEFV были в гетерозиготном состоянии или их не было вовсе [2,4]. Предполагается, что в патогенезе ССЛ могут играть роль другие гены или иммунные факторы [2].

Этническая предрасположенность

ССЛ распространена в странах, расположенных в бассейне Средиземного моря, особенно среди турок, арабов, армян и неашкеназских евреев [5].

Повторные атаки лихорадки и серозита, риск амилоидоза

Типичные проявления ССЛ:

• повторяющиеся эпизоды лихорадки,
• боль в животе из-за перитонина,
• боль в груди из-за плеврита,
• арталгия или артрит из-за синовита,
• рожеподобные элементы на коже голеностопного сустава и стопы [1,5].

ССЛ манифестирует до 10 летнего возраста, возможен дебют уже на первом году жизни. Типичный интервал между атаками — от 3 до 5 недель, хотя перерывы могут быть меньше или больше, от нескольких дней до нескольких лет. Перед началом приступа может быть аура: слабость, дискомфорт в области живота, раздражительность, головокружение, рвота [5].

Лихорадка: спонтанное быстрое повышение температуры от 38 °C до 40 °C, которая держится от 12 до 72 часов и дальше быстро снижается. У детей младшего возраста лихорадка может быть единственным проявлением заболевания в дебюте заболевания, а другие типичные компоненты появляются в течение 2 — 3 лет после манифестации [3].

Серозит может иметь несколько проявлений:

• Боль в животе обусловлена перитонитом. Она носит интенсивный характер и может имитировать «острый живот»: вынужденное анталгическое положение, снижение перистальтики, вздутие и ригидность мышц живота, усиление боли при резком ослаблении давления, рентгенологические признаки уровней жидкости и газа в кишечнике. Сопровождается запором или диареей, может быть рвота [3,5].
• Боль в грудной клетке развивается чаще из-за плеврального серозита. Проявляется одышкой, двусторонними дыхательными шумами, шумом трения плевры в зоне поражения. На рентгенограммах может быть малый плевральный выпот, который разрешается в течение 48 часов после окончания эпизода. Другой причиной боли в груди может быть перикардит. Проявляется загрудинной болью, отклонением сегмента ST на электрокардиограмме. Обычно возникает спустя годы после манифестации, хотя описаны случаи перикардита как первого проявления ССЛ [3].
• Патология суставов из-за синовита проявляется в виде транзиторной артралгии или моно-/олигоартрита с поражением коленного, тазобедренного и голеностопного суставов. Артрит сопровождается выраженной воспалительной реакцией с покраснением и отеком. Артроцентез выявляет асептический экссудат с большим количеством воспалительных клеток [3].
• Орхит из-за воспаления влагалищной оболочки яичка также встречается при ССЛ, хотя редко. Приступы односторонние, с болезненным покраснением и отеком яичка. Фебрильнгая лихорадка помогает дифференциировать орхит при ССЛ с перекрутом яичка [3].

Разрешается серозит в течение 24 — 72 часов, как правило, без последствий [3].

Рожеподобная эритема — типичное кожное проявлением ССЛ. Выглядит как красное болезненное горячее пятно, располагается на коже в области паха или голеностопного сустава, на тыльной стороне стопы. Эритема стопы обычно связана с артритом голеностопного сустава, может быть спровоцирована физической нагрузкой, самопроизвольно исчезает в течение 48–72 часов отдыха [3].

При длительном некомпенсированном течении заболевания может развиться вторичный амилоидоз, АА-амилоидоз. Повторные воспалительные процессы усиливают синтез сывороточного амилоида А, САА, который откладывается в ткани почек и приводит к хронической почечной недостаточности [5,6].

Диагностика по нескольким критериям

Есть несколько критериев диагностики ССЛ: два турецких варианта и критерии Eurofever/PRINTO.

Клинические критерии для взрослых Tel-Hashomer делятся на большие и малые.

• Большие критерии: эпизоды лихорадки + серозит; АА-амилоидоз при отсутствии другого предрасполагающего к нему заболевания, ответ на колхицин.
• Малые критерии: рецидивирующие атаки лихорадки, Рожеподобная эритема на коже, ССЛ среди родственников.

Диагноз не вызывает сомнений при наличии двух больших критерия или одного большого и двух малых критериев [7].

Клинические критерии для детей Yalcinkaya-Ozen, нужно два критерия из пяти:

• лихорадка,
• боль в животе,
• боль в грудной клетке,
• артрит,
• родственники с ССЛ [8].

Клинико-генетические критерии Eurofever/PRINTO учитывают возможность проведения молекудярно-генетического исследования:
1. Если анализ вариантов гена MEFV невозможен, врач может поставить диагноз на основании шести клинических критериев из девяти:

• принадлежность к восточному средиземноморскому этносу,
• длительность эпизодов 1-3 дня,
• боли в грудной клетке,
• боли в животе, артрит,
• нет афтозного стоматита,
• нет уртикарной сыпи,
• нет макуло-папулезной сыпи,
• нет болезненных лимфатических узлов [9].

2. Если выявлен подтверждающий генотип MEFV, то может быть достаточно одного критерия из четырех:

• длительность эпизодов — 1-3 дня,
• артрит,
• боли в грудной клетке,
• боли в животе.

3. Если выявлен неподтверждающий генотип MEFV, то для диагноза нужно два критерия из этих четырех [9].

Дифдиагностика с онкологическими заболеваниями

Под маской ССЛ могут протекать онкологические и онкогематологические заболевания. Поэтому до подтверждения диагноза и исключения других причин, атаки ССЛ можно купировать только с помощью НПВС. Иммунодепрессанты и генно-инженерные биологические препараты могут назначаться только тем пациентам, у кого диагноз ССЛ не вызывает сомнений и другие причины симптомов исключены [5].

Лечение колхицином или ингибитором ИЛ-1

Для снижения частоты атак и для развития ремиссии детям с ССЛ в качестве длительной терапии может быть назначен колхицин или ингибиторы ИЛ-1 [5].

Источники

1. Romano M, Piskin D, Kul Cinar O, Sag E. Familial Mediterranean Fever: Recent Advances, Future Prospectives. Diagnostics (Basel). 2025 Mar 23;15(7):813. doi: 10.3390/diagnostics15070813.

2. Manukyan G, Aminov R. Update on Pyrin Functions and Mechanisms of Familial Mediterranean Fever. Front Microbiol. 2016 Mar 31;7:456. doi: 10.3389/fmicb.2016.00456.

3. Lancieri M, Bustaffa M, Palmeri S, Prigione I, Penco F, Papa R, Volpi S, Caorsi R, Gattorno M. An Update on Familial Mediterranean Fever. Int J Mol Sci. 2023 May 31;24(11):9584. doi: 10.3390/ijms24119584.

4. Öztürk K, Coşkuner T, Baglan E, Sönmez HE, Yener GO, Çakmak F, Demirkan FG, Tanatar A, Karadag SG, Ozdel S, Demir F, Çakan M, Aktay Ayaz N, Sözeri B. Real-Life Data From the Largest Pediatric Familial Mediterranean Fever Cohort. Front Pediatr. 2022 Jan 20;9:805919. doi: 10.3389/fped.2021.805919.

5. Ассоциация медицинских генетиков, Ассоциация детских ревматологов. Клинические рекомендации. Семейная средиземноморская лихорадка (Наследственный семейный амилоидоз). Возрастная категория: дети. Утверждены Минздравом России в 2023 году. Рубрикатор клинических рекомендаций. Дата доступа: 17.09.2025.

6. Siligato R, Gembillo G, Calabrese V, Conti G, Santoro D. Amyloidosis and Glomerular Diseases in Familial Mediterranean Fever. Medicina (Kaunas). 2021 Oct 1;57(10):1049. doi: 10.3390/medicina57101049.

7. Livneh A., Langevitz P., Zemer D., Zaks N., Kees S., Lidar T., Migdal A., Padeh S., Pras M. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum. 1997;40:1879—1885. doi: 10.1002/art.1780401023.

8. Yalcinkaya F., Ozen S., Ozcakar Z.B., Aktay N., Cakar N., Duzova A., Kasapcopur O., Elhan A.H., Doganay B., Ekim M., et al. A new set of criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever in childhood. Rheumatology. 2009;48:395—398. doi: 10.1093/rheumatology/ken509.

9. Gattorno M., Hofer M., Federici S., Vanoni F., Bovis F., Aksentijevich I., Anton J., Arostegui J.I., Barron K., Ben-Cherit E., et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann. Rheum. Dis. 2019;78:1025—1032. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215048.