Патология пирина и гиперактивность ИЛ-1ß
В основе ССЛ — дефекты белка пирина. Пирин — иммунорегуляторный белок, который участвует в апоптотических и воспалительных сигнальных путях клеток [2]. Он экспрессируется в гранулоцитах и дендритных клетках, в серозных и синовиальных фибробластах [3].При ССЛ дефектный пирин активирует интерлейкин-1 бета, ИЛ-1ß, который запускает выработку медиаторов воспаления: простагландинов, цитокинов и хемокинов. В итоге развивается аутовоспаление [3].
Моногенное заболевание с исключениями
Кодирует пирин ген MEFV. Патогенные варианты MEFV, вызывающие ССЛ, чаще расположены в 10, чем в других экзонах [1]. У пациентов с патогенными вариантами в этом экзоне ССЛ разивалась раньше и протекала тяжелее, чем при других вариантах MEFV. Еще у них чаще отмечалась резистентность к колхицину [4].По другим экзонам обращает внимание часто встречающийся вариант E148Q из 2 экзона [1]. E148Q считается вариантом с неопределенной клинической значимостью, и все же он был выявлен среди 3 454 пациентов турецкой когорты ССЛ: в гомозиготном состоянии у 31 пациента и в компаунд-гетерозиготном состоянии у 81 пациента [4].
Хотя ССЛ считается заболеванием с аутосомно-рецессивным наследованием, описаны случаи пациентов с клиническими признаками ССЛ, у которых патогенные варианты MEFV были в гетерозиготном состоянии или их не было вовсе [2,4]. Предполагается, что в патогенезе ССЛ могут играть роль другие гены или иммунные факторы [2].
Этническая предрасположенность
ССЛ распространена в странах, расположенных в бассейне Средиземного моря, особенно среди турок, арабов, армян и неашкеназских евреев [5].Повторные атаки лихорадки и серозита, риск амилоидоза
Типичные проявления ССЛ:- повторяющиеся эпизоды лихорадки,
- боль в животе из-за перитонина,
- боль в груди из-за плеврита,
- арталгия или артрит из-за синовита,
- рожеподобные элементы на коже голеностопного сустава и стопы [1,5].
Лихорадка: спонтанное быстрое повышение температуры от 38 °C до 40 °C, которая держится от 12 до 72 часов и дальше быстро снижается. У детей младшего возраста лихорадка может быть единственным проявлением заболевания в дебюте заболевания, а другие типичные компоненты появляются в течение 2 — 3 лет после манифестации [3].
Серозит может иметь несколько проявлений:
- Боль в животе обусловлена перитонитом. Она носит интенсивный характер и может имитировать «острый живот»: вынужденное анталгическое положение, снижение перистальтики, вздутие и ригидность мышц живота, усиление боли при резком ослаблении давления, рентгенологические признаки уровней жидкости и газа в кишечнике. Сопровождается запором или диареей, может быть рвота [3,5].
- Боль в грудной клетке развивается чаще из-за плеврального серозита. Проявляется одышкой, двусторонними дыхательными шумами, шумом трения плевры в зоне поражения. На рентгенограммах может быть малый плевральный выпот, который разрешается в течение 48 часов после окончания эпизода. Другой причиной боли в груди может быть перикардит. Проявляется загрудинной болью, отклонением сегмента ST на электрокардиограмме. Обычно возникает спустя годы после манифестации, хотя описаны случаи перикардита как первого проявления ССЛ [3].
- Патология суставов из-за синовита проявляется в виде транзиторной артралгии или моно-/олигоартрита с поражением коленного, тазобедренного и голеностопного суставов. Артрит сопровождается выраженной воспалительной реакцией с покраснением и отеком. Артроцентез выявляет асептический экссудат с большим количеством воспалительных клеток [3].
- Орхит из-за воспаления влагалищной оболочки яичка также встречается при ССЛ, хотя редко. Приступы односторонние, с болезненным покраснением и отеком яичка. Фебрильнгая лихорадка помогает дифференциировать орхит при ССЛ с перекрутом яичка [3].
Рожеподобная эритема — типичное кожное проявлением ССЛ. Выглядит как красное болезненное горячее пятно, располагается на коже в области паха или голеностопного сустава, на тыльной стороне стопы. Эритема стопы обычно связана с артритом голеностопного сустава, может быть спровоцирована физической нагрузкой, самопроизвольно исчезает в течение 48–72 часов отдыха [3].
При длительном некомпенсированном течении заболевания может развиться вторичный амилоидоз, АА-амилоидоз. Повторные воспалительные процессы усиливают синтез сывороточного амилоида А, САА, который откладывается в ткани почек и приводит к хронической почечной недостаточности [5,6].
Диагностика по нескольким критериям
Есть несколько критериев диагностики ССЛ: два турецких варианта и критерии Eurofever/PRINTO.Клинические критерии для взрослых Tel-Hashomer делятся на большие и малые.
- Большие критерии: эпизоды лихорадки + серозит; АА-амилоидоз при отсутствии другого предрасполагающего к нему заболевания, ответ на колхицин.
- Малые критерии: рецидивирующие атаки лихорадки, Рожеподобная эритема на коже, ССЛ среди родственников.
Клинические критерии для детей Yalcinkaya-Ozen, нужно два критерия из пяти:
- лихорадка,
- боль в животе,
- боль в грудной клетке,
- артрит,
- родственники с ССЛ [8].
1. Если анализ вариантов гена MEFV невозможен, врач может поставить диагноз на основании шести клинических критериев из девяти:
- принадлежность к восточному средиземноморскому этносу,
- длительность эпизодов 1-3 дня,
- боли в грудной клетке,
- боли в животе, артрит,
- нет афтозного стоматита,
- нет уртикарной сыпи,
- нет макуло-папулезной сыпи,
- нет болезненных лимфатических узлов [9].
- длительность эпизодов — 1-3 дня,
- артрит,
- боли в грудной клетке,
- боли в животе.
Дифдиагностика с онкологическими заболеваниями
Под маской ССЛ могут протекать онкологические и онкогематологические заболевания. Поэтому до подтверждения диагноза и исключения других причин, атаки ССЛ можно купировать только с помощью НПВС. Иммунодепрессанты и генно-инженерные биологические препараты могут назначаться только тем пациентам, у кого диагноз ССЛ не вызывает сомнений и другие причины симптомов исключены [5].Лечение колхицином или ингибитором ИЛ-1
Для снижения частоты атак и для развития ремиссии детям с ССЛ в качестве длительной терапии может быть назначен колхицин или ингибиторы ИЛ-1 [5].Источники
1. Romano M, Piskin D, Kul Cinar O, Sag E. Familial Mediterranean Fever: Recent Advances, Future Prospectives. Diagnostics (Basel). 2025 Mar 23;15(7):813. doi: 10.3390/diagnostics15070813.
2. Manukyan G, Aminov R. Update on Pyrin Functions and Mechanisms of Familial Mediterranean Fever. Front Microbiol. 2016 Mar 31;7:456. doi: 10.3389/fmicb.2016.00456.
3. Lancieri M, Bustaffa M, Palmeri S, Prigione I, Penco F, Papa R, Volpi S, Caorsi R, Gattorno M. An Update on Familial Mediterranean Fever. Int J Mol Sci. 2023 May 31;24(11):9584. doi: 10.3390/ijms24119584.
4. Öztürk K, Coşkuner T, Baglan E, Sönmez HE, Yener GO, Çakmak F, Demirkan FG, Tanatar A, Karadag SG, Ozdel S, Demir F, Çakan M, Aktay Ayaz N, Sözeri B. Real-Life Data From the Largest Pediatric Familial Mediterranean Fever Cohort. Front Pediatr. 2022 Jan 20;9:805919. doi: 10.3389/fped.2021.805919.
5. Ассоциация медицинских генетиков, Ассоциация детских ревматологов. Клинические рекомендации. Семейная средиземноморская лихорадка (Наследственный семейный амилоидоз). Возрастная категория: дети. Утверждены Минздравом России в 2023 году. Рубрикатор клинических рекомендаций. Дата доступа: 17.09.2025.
6. Siligato R, Gembillo G, Calabrese V, Conti G, Santoro D. Amyloidosis and Glomerular Diseases in Familial Mediterranean Fever. Medicina (Kaunas). 2021 Oct 1;57(10):1049. doi: 10.3390/medicina57101049.
7. Livneh A., Langevitz P., Zemer D., Zaks N., Kees S., Lidar T., Migdal A., Padeh S., Pras M. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum. 1997;40:1879—1885. doi: 10.1002/art.1780401023.
8. Yalcinkaya F., Ozen S., Ozcakar Z.B., Aktay N., Cakar N., Duzova A., Kasapcopur O., Elhan A.H., Doganay B., Ekim M., et al. A new set of criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever in childhood. Rheumatology. 2009;48:395—398. doi: 10.1093/rheumatology/ken509.
9. Gattorno M., Hofer M., Federici S., Vanoni F., Bovis F., Aksentijevich I., Anton J., Arostegui J.I., Barron K., Ben-Cherit E., et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann. Rheum. Dis. 2019;78:1025—1032. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215048.