Клинически выделяют легкий, среднетяжелый и тяжелый фенотипы КАПС. Легкий фенотип называют семейным холодовым аутовоспалительным синдромом, среднетяжелый — синдромом Макла—Уэллса, тяжелый фенотип — хроническим младенческим нервно-кожно-артикулярным синдром (он же — младенческое мультисистемное воспалительное заболевание) [3]. Также в 2017-2018 годах были описаны два дополнительных фенотипа КАПС: аутосомно-доминантная глухота 34 типа (DFN34) и наследственный перемежающийся кератит [4,5].
Активирующие варианты в гене NLRP3 и гиперфункция криопирина
CAPS обусловлены патогенными вариантами в гене NLRP3, который кодирует криопирин, он же белок NLRP3. Криопирин относится к семейству белков NLR. В ответ на патогены, стрессорные и повреждающие сигналы белки NLR формируют внутриклеточные мультибелковые комплексы, называемые инфламмасомами. Инфламмасомы инициируют продукцию и высвобождение провоспалительных цитокинов. Патогенные активирующие варианты в NLRP3 приводят к синтезу гиперактивных белков NLRP3, которые собираются в инфламмасомы NLRP3, провоцируют высвобождение интерлейкина-1β (ИЛ-1b) и интерлейкина-18 (ИЛ-1b) и запускают пироптоз. В итоге развивается системное и тканевое воспаление [6].Белок криопирин получил свое название из-за содержания в нем пиринового домена и связи с холодовым аутовоспалительным синдром. Сейчас вместо криопирина чаще используется термин «белок NLRP3» [7].
Аутосомно-доминантное наследование
КАПС наследуются по аутосомно-доминантному пути. Это значит, что для развития болезни достаточно, чтобы одна из двух копий гена NLRP3 представляла собой патогенный вариант [1,8].Мультисистемные фенотипы и изолированные формы
Выделяют три мультисистемных фенотипа КАПС: семейный холодовой аутовоспалительный синдром, синдром Макла—Уэллса, хронический младенческий нервно-кожно-артикулярным синдром [1]. В 2017 и 2018 году описали две дополнительные изолированные формы КАПС: аутосомно-доминантную глухоту 34 типа (DFN34) и наследственный перемежающийся кератит (keratitis fugax hereditaria, KFH) [4,5].Семейный холодовой аутовоспалительный синдром — легкая форма КАПС. Манифестирует в первые 6 месяцев жизни, провоцируется холодом, проявляется крапивницей и лихорадкой, которые держатся в течение 6-24 часов [2,3].
Синдром Макла–Уэллса — КАПС средней тяжести течения. Манифестирует в первые 6 месяцев жизни, проявляется эпизодами лихорадки, крапивницы с поражением больших участков тела, олигоартрита или арталгии, миалгии, конъюктивита, иридоциклита, увеита. Может отмечаться головная боль и асептический менингит. Поражения суставов обратимы, сыпь может персистировать. Характерные осложнения: нейросенсорная тугоухость и амилоидоз почек [2,3].
Хронический младенческий нервно-кожно-артикулярным синдром (он же — младенческое мультисистемное воспалительное заболевание, CINCA/NOMID) — тяжелая врожденная форма CAPS. Проявляется длительной или постоянной лихорадкой, мигрирующей крапивницей, полиартропатией, увеитами, поражением зрительного нерва, асептическим менингитом. Осложняется гипертрофической артропатией, слепотой, нейро-сенсорной тугоухостью, амилоидозом почек. Может развиться повышение внутричерепного давления, гидроцефалия, атрофия коры головного мозга, задержка умственного развития и высших когнитивных функций [2,9].
Аутосомно-доминантная глухота 34 типа (DFN34) — изолированная форма КАПС c поражением слуха. Манифестирует в среднем возрасте двусторонней, проявляется симметричной прогрессирующей нейросенсорной тугоухостью. Описана в двух семьях [4].
Наследственный перемежающийся кератит манифестирует в среднем в 11 лет, возникает до 6 раз в год, проявляется помутнением роговицы. Приступы длятся 24–48 часов, зрения в течение нескольких недель после острой атаки сохраняется нечеткость зрения, в отдаленном периоде — снижение зрения. Частота и интенсивность приступов с годами уменьшаются [5].
Диагностика по критериям
Клинически заподозрить CAPS следует при сочетании обязательного критерия с двумя дополнительными [2,9].- Обязательный критерий CAPS: повышение уровня воспалительных маркеров (СРБ/SAA).
- Дополнительные критерии CAPS:
- уртикароподобная сыпь;
- эпизоды, обусловленные холодом или стрессом;
- нейросенсорная тугоухость;
- мышечно-скелетные симптомы (артралгии/артрит/миалгия);
- хронический асептический менингит;
- скелетные аномалии (разрастание эпифизов/ увеличение лобных бугров) [2,10].
Результат исследования гена NLRP3 сопоставляется с клинической картиной. Диагноз КАПС подтвержден, если у пациента:
патогенные или вероятно патогенные варианты в гене NLRP3, то диагноз КАПС и есть одно из трех проявлений: уртикарная сыпь или покраснение глаз (конъюнктивит, эписклерит, увеит) или нейросенсорная тугоухость;
варианты неопределенной клинической значимости в гене NLRP3 и два из трех проявлений: уртикарная сыпь или покраснение глаз (конъюнктивит, эписклерит, увеит) или нейросенсорная тугоухость [2,10].
Гиподиагностика и редкая встречаемость
Распространённость КАПС оценивается в 2,7–5,5 случаев на 1 миллион человек и может быть выше, поскольку истинная заболеваемость CAPS неизвестна из-за недостаточной диагностики, неполной регистрации и систематической ошибки отбора, что характерно и для других редких болезней [3].НПВП до подтверждения диагноза, ингибиторы интерлейкина 1 — после
До подтверждения диагноза можно применять только НПВП для купирования лихорадки. Если у пациента онкологическое и онкогематологическое заболевание под маской КАПС, то глюкокортикоиды или генно-инженерные биологические препараты затруднят верификацию диагноза. Обладая выраженным иммуносупрессивным эффектом, они нивелируют клиническую и морфологическую картину злокачественных новообразований [2].Пациентам с установленным диагнозом КАПС рекомендуется:
- симптоматическая пульс-терапия метилпреднизолоном до пяти дней при выраженном болевом синдроме, стойкой фебрильной или гектической лихорадке, перикардите, плеврите.
- патогенетическая терапия ингибитором ИЛ-1b канакинумабом или ингибитора ИЛ-1α и ИЛ-1b анакинрой при признаках системного воспалительного ответа, органных нарушениях, повышении СОЭ более 30 мм/час, СРБ более 20 мг/л или более 4 верхних границ нормы на момент обследования или в течение месяца до него [2].
Источники
- Booshehri LM, Hoffman HM. CAPS and NLRP3. J Clin Immunol. 2019;39(3):277-286. doi:10.1007/s10875-019-00638-z.
-
Ассоциация медицинских генетиков, Ассоциация детских ревматологов. Клинические рекомендации. Криопирин-ассоциированные периодические синдромы. Возрастная категория: дети. Утверждены Минздравом России в 2023 году. Вебсайт Рубрикатора клинических рекомендаций. Дата доступа 10.12.2025.
- Welzel T, Kuemmerle-Deschner JB. Diagnosis and Management of the Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (CAPS): What Do We Know Today? J Clin Med. 2021;10(1):128. Published 2021 Jan 1. doi:10.3390/jcm10010128.
-
Nakanishi H, Kawashima Y, Kurima K, Chae JJ, Ross AM, Pinto-Patarroyo G, et al. NLRP3 mutation and cochlear autoinflammation cause syndromic and nonsyndromic hearing loss DFNA34 responsive to anakinra therapy. Proc Natl Acad Sci U S A (2017) 114(37):E7766—75. doi: 10.1073/pnas.1702946114.
- Turunen JA, Wedenoja J, Repo P, Järvinen RS, Jäntti JE, Mörtenhumer S, et al. Keratoendotheliitis fugax hereditaria: A novel cryopyrin-associated periodic syndrome caused by a mutation in the nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat family, pyrin domain-containing 3 (NLRP3) gene. Am J Ophthalmol (2018) 188:41–50. doi: 10.1016/j.ajo.2018.01.017.
-
Moltrasio C, Romagnuolo M, Marzano AV. NLRP3 inflammasome and NLRP3-related autoinflammatory diseases: From cryopyrin function to targeted therapies. Front Immunol. 2022;13:1007705. Published 2022 Oct 6. doi:10.3389/fimmu.2022.1007705.
- Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, Wanderer AA, Kolodner RD. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet. 2001;29(3):301-305. doi:10.1038/ng756.
-
Lewis R. G., Brittany Simpson. Genetics, Autosomal Dominant // StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025.
- Kuemmerle-Deschner JB, Ozen S, Tyrrell PN, et al. Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Ann Rheum Dis. 2017;76(6):942-947. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209686.
-
Gattorno M, Hofer M, Federici S, et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019;78(8):1025-1032. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215048.