Дефицит лизосомной кислой липазы

Дефицит лизосомной кислой липазы — болезнь накопления эфиров холестерина и триглицеридов. Обусловлена дефицитом фермента, который расщепляет лизосомах эфиры холестерина и триглицериды. Приводит к накоплению липидов в клетках печени или мультисистемно [1,2].

В зависимости от остаточной активности фермента может быть два варианта клинического течения:

• инфантильная форма, болезнь Вольмана: мультисистемное накопление липидов, манифестация до 6 месяцев, гибель до 1 года жизни без лечения.
• болезнь накопления эфиров холестерина, БНЭХ: накопление липидов в печени, преждевременный атеросклероз, манифестация после 6 месяцев [1,2].

Лизосомная кислая липаза, ЛКЛ

Лизосомная кислая липаза регулирует метаболизм липидов в клетках. Она подавляет de novo синтез холестерина и захват ЛПНП, а также способствует удалению избыточного холестерина из клеток [3].

Лизосомная кислая липаза гидролизует:

• эфиры холестерина до свободного холестерина и свободных жирных кислот,
• триглицериды до жирных кислот [3].

Свободный холестерин и свободные жирные кислоты подавляют активацию транскрипционного фактора SREBP в эндоплазматическом ретикулуме, снижая синтез нового холестерина и экспрессию рецепторов липопротеинов низкой плотности, ЛПНП. Еще свободный холестерин может превращаться в оксистеролы — метаболиты, которые активируют ядерный рецептор LXRα, стимулируя экспрессию генов, включая транспортеры ABCA1 и ABCG1. Эти транспортеры способствуют выведению холестерина из клеток [3].

ЛКЛ участвует в утилизации апоптотических клеток макрофагами. Вместе с апоптотическими клетками в макрофаги попадает холестерин и ЛКЛ гидролизует эти эфиры холестерина [4].

Дефицит лизосомной кислой липазы, ДЛКЛ

Кодирует ЛКЛ ген LIPA. Патогенные варианты этого гена приводят к синтезу ЛКЛ со сниженной активностью. Развивается мнимый клеточный дефицит свободных жирных кислот и свободного холестерина: они не высвобождаются из лизосом или высвобождаются в минимальном количестве из-за неспособности ЛКЛ гидролизировать эфиры холестерина и триглицериды [3]. Недостаток свободного холестерина снижает продукцию ЛПВП и нарушает обратный транспорт холестерина. Это приводит к избыточному накоплению липидов и дисфункции различных типов клеток [3].

Аутосомно-рецессивное наследование

Дефицит ЛКЛ развивается при наследовании двух патогенных аллелей гена LIPA – рецессивный тип наследования [3]. Ген LIPA находится на аутосоме, неполовой хромосоме — аутосомное наследование [5].

Редкая встречаемость

По исследованию Carter A. et al., расчетная частота встречаемости ДЛКЛ составляет 1 случай на 175 000 человек [6]. Расчетная частота встречаемости по московской выборке пациентов составила 1:70 000 новорожденных [7].

Две клинических варианта ДЛКЛ

Клинические проявления дефицита ЛКЛ зависят от того, насколько сохранена остаточная активность фермента. При активности менее 1% развивается болезнь Вольмана, при активности от 1 до 12% — болезнь накопления эфиров холестерина, БНЭХ [3].

Инфантильная форма, болезнь Вольмана, характеризуется внутриклеточным накоплением липидов во множестве органов и тканей и кальцификацией надпочечников. Эфиры эфиров холестерина и триглицеридов накапливаются в лизосомах в печени, селезенке, макрофагах, надпочечниках, ворсинах кишечника, костном мозге, лимфатических узлах [8, 9].
Манифестирует в первые месяцы жизни нарушениями ЖКТ: рвота, диарея, стеаторея, мальабсорбция. Также характерны интермиттирующая лихорадка, вялость, астения, гиперрефлексия. При осмотре дефицит веса, задержка роста, вздутие кишечника, гепатомегалия или гепатоспленомегалия [3]. В анализах анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиповитаминоз жирорастворимых витаминов. Возможен вторичный гемогфагоцитарный лимфогистиоцитоз [10].

Болезнь быстро прогрессирует, приводит к печеночной недостаточности. На фоне печеночной недостаточности может появить неврологическая симптоматика за счет печеночной энцефалопатии. Летальный исход наступает до 1 года [10].

Болезнь накопления эфиров холестерина, БНЭХ обусловлена накоплением липидов в основном в печени. При манифестации отмечается гепатомегалия, синдром цитолиза, дислипидемия. На фоне дислипидемии может прогрессировать атеросклероз и ранней манифестацией сердечно-сосудистых заболеваний. Прогрессирующее поражение печени может быть принято за алкогольную жировую болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит или за криптогенное заболевание печени. Без лечения развивается цирроз печени, спеномегалия на фоне портальной гипертензии, печеночная недостаточность [3,10].

И для болезни Вольмана и при БНЭХ характерны следующие измнения в биохимическом анализы крови: повышение активности трансаминаз, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; увеличение концентрации ЛПНП, снижение ЛПВП. При анализе аполипопротеинограммы выявляют повышение уровня основного аполипопротеина ЛПНП - аполипопротеина В [10].

Диагностика по уровню ЛКЛ

«Золотой стандарт» диагностики дефицита ЛКЛ — определение активности ЛКЛ в сухих пятнах крови. Пациентам, у которых выявлено резкое снижение активности ЛКЛ в крови проводят молекулярно-генетического исследование гена LIPA. Диагноз подтверждают патогенные варианты LIPA в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии [10].

Ферментозаместительная терапия

Препарат патогенетической терапии — себелипаза альфа. Это рекомбинантная форма человеческой лизосомной кислой липазы. Вводится путем внутривенных инфузий один раз в неделю [10]. В 2025 году в России лечение детей себелипазой альфа обеспечивает фонд «Круг Добра» [11].


Источники

1. Bernstein DL, Hülkova H, Bialer MG, Desnick RJ. Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. J Hepatol. 2013 Jun;58(6):1230-43.

2.  Reiner Ž, Guardamagna O, Nair D, Soran H, Hovingh K, Bertolini S, Jones S, Ćorić M, Calandra S, Hamilton J, Eagleton T, Ros E. Lysosomal acid lipase deficiency--an under-recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction. Atherosclerosis. 2014 Jul;235(1):21-30.

3. Besler KJ, Blanchard V, Francis GA. Lysosomal acid lipase deficiency: A rare inherited dyslipidemia but potential ubiquitous factor in the development of atherosclerosis and fatty liver disease. Front Genet. 2022 Sep 20;13:1013266.

4. Viaud M, Ivanov S, Vujic N, Duta-Mare M, Aira LE, Barouillet T, Garcia E, Orange F, Dugail I, Hainault I, Stehlik C, Marchetti S, Boyer L, Guinamard R, Foufelle F, Bochem A, Hovingh KG, Thorp EB, Gautier EL, Kratky D, Dasilva-Jardine P, Yvan-Charvet L. Lysosomal Cholesterol Hydrolysis Couples Efferocytosis to Anti-Inflammatory Oxysterol Production. Circ Res. 2018 May 11;122(10):1369-1384.

5. Gulani A, Weiler T. Genetics, Autosomal Recessive. [Updated 2023 May 1]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan. Accessed 10.09.2025.

6. Carter A, Brackley SM, Gao J, Mann JP. The global prevalence and genetic spectrum of lysosomal acid lipase deficiency: A rare condition that mimics NAFLD. J Hepatol. 2019 Jan;70(1):142-150.

7. Каменец Е.А., Печатникова Н.Л., Какаулина В.С., Михайлова С.В., Строкова Т.В., Жаркова М.С., Потехин О.Е., Захарова Е.Ю. Дефицит лизосомной кислой липазы у российских больных: молекулярная характеристика и эпидемиология. Медицинская генетика. 2019;18(8):3-16.

8. Marshall, W. C., Ockenden, B. G., Fosbrooke, A. S., and Cumings, J. N. (1969). Wolman’s disease. A rare lipidosis with adrenal calcification. Arch. Dis. Child. 44, 331–341. doi:10.1136/adc.44.235.331.

9. Al Essa M, Nounou R, Sakati N, Le Quesne G, Joshi S, Archibald A, Ozand PT. Wolman’s disease: The King Faisal Specialist Hospital and Research Centre experience. Ann Saudi Med. 1998 Mar-Apr;18(2):120-4. doi: 10.5144/0256-4947.1998.120.

10. Союз педиатров России, Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация, Ассоциация медицинских генетиков, Российское трансплантологическое общество. Другие нарушения накопления липидов (Дефицит лизосомой кислой липазы). Возрастная категория: взрослые, дети. Утверждены Минздравом России в 2025 г. Дата доступа: 10.09.2025 г.

11. Фонд «Круг Добра». Перечень категорий детей. Сайт фонда «Круг Добра». Дата доступа 09.09.2025.