Нейрофиброматоз 1 типа

Нейрофиброматоз 1 типа, НФ 1, — наследственное мультисистемное заболевание, для которого характерны:
— пятна цвета кофе-с-молоком,
— веснушки в складках кожи,
— нейрофибромы,
— глиома зрительного пути,
— гамартомы радужки,
— дисплазия костей [1].

Причина
Причина болезни — патогенные варианты в гене NF1, из-за которых белок нейрофибромин либо не синтезируется в организме, либо синтезируется дефектным.

Нейрофибромин — супрессор опухолевого роста, который негативно регулирует сигнальный путь RAS-MAPK. Через этот путь происходит регуляция процессов клеточной пролиферации, дифференцировки и смерти [2]. Инактивация нейрофибромина приводит к активации каскада RAS-MAPK, неконтролируемой пролиферации клеток и образованию опухолей [2].

Патология нейрофибромина — единственная причина нейрофиброматоза 1 типа, но не единственная причина патологии RAS-MAPK пути. Нарушения на разных этапах RAS-пути приводят также к синдрому Нунан, синдрому Костелло, кардио-фацио-кожному синдрому и синдрому Легиуса. Вместе с нейрофиброматозом эти заболевания составляют группу RAS-патий, заболеваний, обусловленных патологией RAS-пути [1].

Наследование
Нейрофиброматоз 1 типа — это аутосомно-доминантное заболевание. Аутосомный тип наследования означает, что ген расположен на аутосоме — так называют неполовые хромосомы, которые присутствуют представлены в организме парами: по одной хромосоме от каждого родителя. Аутосомно-доминантный тип наследования означает, что для развития болезни достаточно одного дефектного аллеля гена из двух.

Локация гена NF1 — 17 хромосома. Так как это аутосома, то в организме есть две копии, или аллеля, этого гена: по одной от каждого родителя. НФ 1 развивается при наличии патогенного варианта гена на одном аллеле и поражает как мужчин, так и женщин. Риск передачи заболевания ребенку составляет 50% [3].

Распространенность. Предполагаемая частота встречаемости: 1 случай на 2000 — 2500 новорожденных [1].

Диагностические критерии
Международный консенсус 2021 года обновил критерии нейрофиброматоза 1 типа. Диагноз можно установить при сочетании минимум двух критериев из следующих [1]:

1. От шести пятен цвета «кофе с молоком», диаметром от 5 мм для детей препубертатного возраста и от 15 мм для детей пубертатного возраста.
2. Веснушки в подмышечной или паховой области.
3. От двух нейрофибром любого типа или одна плексиформная нейрофиброма.
4. Глиома зрительного пути.
5. Узелки Лиша (гамартомы радужки): от двух, выявленных при осмотре под щелевой лампой.
6. Аномалии сосудистой оболочки глаза: от двух ярких пятнистых узелков, выявленных с помощью оптической когерентной томографии ближней инфракрасной рефлектометрии.
7. Характерная костная дисплазия: дисплазия клиновидной кости, антеролатеральное искривление большеберцовой кости, псевдоартроз длинной кости.
8. Гетерозиготный патогенный вариант гена NF1 с долей вариантного аллеля 50% в видимо нормальных тканях, таких как лейкоциты.
9. Один из родителей соответствует диагностическим критериям НФ 1.

Предрасположенность к опухолям
Нейрофиброматоз 1 типа (NF1) предрасполагает к развитию доброкачественных и злокачественных опухолей, включая [4]:

• опухоли оболочек периферических нервов,
• опухоли головного мозга,
• феохромоцитомы,
• параганглиомы,
• гастроинтестинальные стромальные опухоли,
• рак молочной железы,
• гломусные опухоли пальцев,
• специфический тип лейкемии.

Другие частые проявления NF1
Эндокринная патология: центральное преждевременное половое развитие или задержка полового развития на фоне объемных образований зрительного тракта или без таковых [5,6].
Нейрокогнитивные нарушения: нарушения обучения, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройства аутистического спектра, поведенческие проблемы, специфические трудности обучения [4].

Молекулярно-генетическое исследование. Диагноз подтверждается при выявлении гетерозиготного патогенного варианта гена NF1, если при этом есть как минимум, еще один другой диагностический критерий. Выявление только варианта гена NF1 недостаточно для постановки диагноза: вариант должен быть подтвержден как патогенный [1].

Лечение нейрофиброматоза 1 типа покомпонентное и требует участия мультидисциплинарной команды специалистов, среди которых нейроонкологи, офтальмологи, эндокринологи и другие специалисты, в зависимости от клинических проявлений заболевания.


Источники
1. Legius E. et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation // Genet. Med. Off. J. Am. Coll. Med. Genet. 2021. Vol. 23, № 8. P. 1506–1513.
2. Gutmann D.H. et al. Neurofibromatosis type 1 // Nat. Rev. Dis. Primer. 2017. Vol. 3. P. 17004.
3. Alliance G., ScreeningServices T.N.Y.-M.-A.C. for G. and N. INHERITANCE PATTERNS // Understanding Genetics: A New York, Mid-Atlantic Guide for Patients and Health Professionals. Genetic Alliance, 2009.
4. Carton C. et al. ERN GENTURIS tumour surveillance guidelines for individuals with neurofibromatosis type 1 // eClinicalMedicine. Elsevier, 2023. Vol. 56.
5. Guillamo J.-S. et al. Prognostic factors of CNS tumours in Neurofibromatosis 1 (NF1): a retrospective study of 104 patients // Brain J. Neurol. 2003. Vol. 126, № Pt 1. P. 152–160.
6. Katz J. et al. Precocious Puberty in Children with Neurofibromatosis Type 1 // J. Pediatr. 2025. Vol. 278. P. 114440.