Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) — мо- ногенное заболевание с преимущественно ауто- сомно-доминантным типом наследования, со- провождающееся значительным повышением уровня холестерина липопротеидов низкой плот- ности (ХС-ЛНП) в крови и, как следствие, пре- ждевременным развитием и прогрессирующим течением атеросклероза, как правило, в молодом возрасте. Развитие СГХС обусловлено дефектами ге- нов белков, участвующих в метаболизме липо- протеидов, в результате которых нарушается за- хват клетками ЛНП-частиц и в крови повыша- ется уровень ХС-ЛНП. Самая частая генетическая причина СГХС – мутация в гене рецептора липопротеидов низ- кой плотности (ЛНП-рецептора), который рас- положен главным образом на поверхности гепа- тоцитов и играет ключевую роль в связывании и выведении из кровотока циркулирующих ЛНП-частиц [6, 100]. На сегодняшний день из- вестно более 1600 мутаций LDLR, способных нарушить функцию рецептора и вызывать раз- витие СГХС. Мутации в гене LDLR обусловли- вают от 85 до 90 % случаев СГХС. Вторая по частоте причина – мутация в гене аполипопротеина В (APOB), кодирующего апобелок В100 (апоВ), входящий в состав ЛНП- частиц и ответственный за связывание ЛНП с рецептором. В результате изменений в гене по- ловина ЛНП-частиц не способна связаться с ЛНП-рецептором. Мутации гена APOB обес- печивают от 5 до 10 % случаев СГХС. Вы- явлено несколько патогенных мутаций гена APOB. Показано, что носители мутаций гена LDLR имеют более высокий уровень ОХС и ХС-ЛНП и более выраженные проявления атеросклероза артерий, чем носители мутаций гена APOB . Третий ген, мутации в котором способны приводить к развитию СГХС, – это ген PCSK9, кодирующий пропротеинконвертазу субтилизин/ кексин типа 9 – сериновую протеазу, участвую- щую в разрушении ЛНП-рецептора . Мутации, приводящие к усилению функцио- нальной активности PCSK9 (миссенс-мутации), вызывают повышенное разрушение ЛНП-рецеп- торов, в результате чего уменьшается количество рецепторов на поверхности клетки и развивается ГХС . Кроме того, мутации, усиливающие функциональную активность PCSK9, способны стимулировать синтез печенью липопротеидов, содержащих апоВ, что также приводит к ГХС . Мутации гена PCSK9 обеспечивают меньше 5 % случаев СГХС . Уровни ХС- ЛНП у носителей миссенс-мутаций PCSK9 ва- рьируют от относительно умеренных до очень высоких [16]. Мутации в генах LDLRAP1, ABCG5, ABCG8, CYP7A1 имеют рецессивный тип наследования и клинически проявляются только как гомози- готная форма СГХС . В последнее время в качестве генов-канди- датов, мутации в которых вызывают развитие СГХС, рассматриваются также STAP1, LIPA и PNPLA5