Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит, Х-ГФР, — наследственное заболевание, в основе которого — нарушение реабсорбции фосфатов в почечных канальцах. Повышенное выведение фосфатов с мочой приводит к гипофосфатемии, из-за которой нарушается минерализация костной ткани и развиваются полиорганные осложнения. У детей характерны: рахит, деформации нижних конечностей с момента начала ходьбы ребенка, патология зубов, диспрпорциональная низкорослость, мышечная слабость, снижение физической выносливости, боль при ходьбе. У взрослых Х-ГФР может проявляться гиперпаратиреозом, остеомаляцией, энтезопатиями, остеоартритом и псевдопереломами.
Гиперсекреция ФРФ-23
Х-ГФР развивается из-за гиперсекреции ФРФ23.
Фактор роста фибробластов 23, ФРФ23 — главный эндокринный регулятор гомеостаза фосфата. Он вырабатывается остеоцитами костной ткани, а действует в почках. В ответ на высокий уровень внеклеточного фосфата остеоциты усиливают выработку ФРФ23. ФРФ23 поступает в почки и там связывается со своим ко-рецептором альфа-клото и рецептором FGFR1c. Это ведет к трем эффектам: увеличению экскреции фосфора с мочой, усилению деградации и торможению синтеза кальцитриола, активной формы витамина Д [1].
Повышенная продукция ФРФ23 приводит к гипофосфатемии. Дефицит фосфора сказывается на состоянии костной ткани, мышечной силе, энергообмене. Это связано с эффекатами фосфора: в форме неорганического фосфата (Pi) он обеспечивает прочность костей и участвует в энергетическом обмене. Фосфор также поддерживает нормальный pH, передает сигналы в клетках и входит в состав клеточных мембран и нуклеиновых кислот [1].
Инактивация PHEX
Причина гиперсекреции ФРФ23 при Х-ГФР — инактивирующие патогенные варианты в гене PHEX.
Продукт гена PHEX — одноименный белок. Как и ФРФ23, гена PHEX экспрессируется в клетках костной ткани, причем его экспрессия наиболее высока в остеоцитах. Инактивация PHEX приводит к гиперпродукции ФРФ23, но механизм их взаимодействия пока неизвестен [2].
Х-сцепленное доминантное наследование
Х-ГФР наследуется по X-сцепленному доминантному типу. Мужчины и гетерозиготные женщины поражаются с одинаковой частотой. Мужчины передают патогенный вариант гена PHEX с Х-хромосомой всем своим дочерям и ни одному из своих сыновей. У всех дочерей развивается Х-ГФР. Пораженные женщины передают патогенный вариант детям с вероятностью 50%, как сыновьям, так и дочерям. Выраженность проявлений может различаться среди членов семьи, унаследовавших патогенный вариант PHEX [3].
Рахит, остеомаляция, мышечная слабость
Ключевые проявления Х-ГФР обусловлены нарушением нормальной минерализации костей и нарушением энергетического обмена.
Нарушение минерализации костной ткани:- деформация нижних конечностей варусная или вальгусная,
- долихоцефалическая форма головы за счет преждевременного сращения теменных и лобных костей;
- головная боль из-за краниосиностоза и внутричерепной гипертензии;
- Гаррисоновы борозды в виде горизонтальных вдавлений в нижней части грудной клетки за счет того, что диафрагма втягивает внутрь втягивает плохо минерализованные ребра.
- рахитические «четки» как округлые выпячивания реберно-хрящевых сочленений.
- задержка роста после года вплоть до низкорослости,
- патология зубов в виде абсцессов, воспаления десен,
- остеомаляция, остеоартриты, псевдопереломы [3,4].
Нарушение энергетического обмена ведет к мышечной слабости. Характерна повышенная утомляемость, боль в мышцах, низкая толерантность к физическим нагрузкам. общее физическое истощение [5,6].
Также может отмечаться тугоухость, но она чаще отмечается уже во взрослом возрасте [7].
Рентгенологические признаки
Для диагностики рахита выполняют рентгенографию коленных, лучезапятсных, голеностопных суставов и вот, что там находят:- бокаловидные вдавления и разрыхление метафизов трубчатых костей,
- расширение и неровность контуров зон роста трубчатых костей,
- избыточное разрастание хряща в реберно-хрящевых сочленениях,
- утолщенный кортикальный слой трубчатых костей, а не истонченный, как при других формах рахита [4].
Не характерны признаки костной резорбции [4].
Тяжесть рахитических измнений костной ткани оценивают по индексу RSS, Rickets Severity Scale. На рентгенограммах коленных и лучезапястных суставах оценивают степень разрыхления, глубину чашеобразной деформации метафизов, долю поражения зон роста. Шкала прогрессирует с шагом в полбалла от нуля (норма) до 10 баллов (тяжелая степень) [8].
У взрослых можно выявить признаки остеомаляции:- псевдопереломы
- ранний остеоартрит позвоночника, тазобедренных и коленных суставов (остеофиты по краям суставов или сужение суставной щели),
- энтезопатии (костные разрастания в местах прикрепления связок или обызвествление связок) [4].
Клинико-лабораторные критерии и дифдиагностика
Х-ГФР следует включать в диагностический поиск, если есть:- клинические и рентгенологические признаки рахита у детей или остеомаляции у взрослых,
- снижение фосфора крови ниже референса для пола и возраста
- гиперфосфатурия
- отягощенный семейный анамнез по Х-ГФР [9].
Фосфор крови интерпретируют в зависимости от пола и возраста и это не всегда те значения, которые указывает лаборатория. Экскрецию фосфора с мочой оценивают при расчете канальцевого максимума реабсорбции фосфата по отношению к скорости клубочковой фильтрации (TmP/СКФ) [4].
Перед тем, как вести диагностику по пути Х-ГФР, надо исключить другие возможные причины рахита с гипофосфатемией и гиперфосфатурией:- метаболический ацидоз;
- синдром нарушенного кишечного всасывания,
- лекарственно-индуцированная гипофосфатемия (на фоне лечения железом в/в в высоких дозах, нефротоксический эффект химиотерапии);
- рефидинг-синдром
- заболевания почек, вызывающие неселективные канальцевые потери (не ограничивающиеся фосфатом);
- вторичная кальципенические заболевания, которые приводят к гипофосфатемии из-за гиперпаратиреоза [9].
Молекулярно-генетическое подтверждение
Для подтверждения диагноза проводится поиск патогенных вариантов в гене PHEX. Если при первом исследовании патогенный вариант не найден, рекомендуется повторить поиск с помощью других молекулярно-генетических методов исследования: секвенирование по Сэнгеру, NGS- секвенирование, MLPA, полногеномное секвенирование. При отрицательном результате рассматривают другие причины гипофосфатемии: генетические, связанные с генами DMP1, ENPP1, FGF23, или приобретенные, например, опухоль-индуцированная остеомаляция [9].
Редкое заболевание
Частота встречаемости Х-ГФР составляет 3,9 случая на 100 000 живорождений, а распространенность варьирует от 1,7 до 4,8 случая на 100 000 человек [9].
Медикаментозная и ортопедическая терапия
Лечение Х-ГФР включает медикаментозную терапию гипофосфатемии и хирургические методы лечения деформаций конечностей и краниосиностоза [9,10].
Метод хирургического лечения деформаций конечностей зависит от состояния зон роста. У детей с открытыми зонами роста используют методику управляемого роста или временного гемиэпифизиодеза. Такое лечение занимает от 8 месяцев до 3 лет, в зависимости от динамики роста ребенка и проводимого медикаментозного лечения. У детей с закрытыми зонами роста и взрослых для коррекции деформаций конечностей применяют остеотомию. При краниосиностозе с внутричерепной гипертензией проводят краниопластику [10].
До 2018 года единственным медикаментозным методом лечения Х-ГФР была симптоматическая пероральная терапия препаратами на основе солей фосфатов (фосфорный буфер) в сочетании с активными формами витамина Д, которые не требуют 1-альфа-гидроксилирования (кальцитриол, альфакальцидол). Активный витамин Д назначается в дополнение к фосфатам для компенсации дефицита кальцитриола, предотвращения гиперпаратиреоза и увеличения всасывания фосфатов в кишечнике. Дозы подбираются индивидуально на основе клинических и рентгенологических признаков рахита, уровней щелочной фосфатазы (ЩФ) и паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке крови, а также экскреции кальция с мочой [9].
Терапия фосфатами и витамином Д имеет ограниченную эффективность. С одной стороны, она улучшает минерализацию костной ткани, снижает выраженность рахитических изменений, способствует росту, тормозит прогрессию деформации ног, улучшает состояние зубов. С другой стороны, такая терапия не устраняет причину заболевания и не восстанавливает обмен фосфатов в организме, поэтому маркеры рахита часто остаются высокими. Кроме того, учитывая,длительная терапия фосфатами связана с риском развития нефрокальциноза и вторичного (реже третичного) гиперпаратиреоза. [9,10].
С 2018 года для лечения Х-ГФР доступен препарат патогенетической терапии буросумаб — моноклональное антитело к ФРФ23 [10]. Подробнее про буросумаб — ниже в разделе «Препараты».
Источники
- Wagner CA. The basics of phosphate metabolism. Nephrol Dial Transplant. 2024;39(2):190-201. doi:10.1093/ndt/gfad188.
- Nakanishi, T.; Michigami, T. Pathogenesis of FGF23-Related Hypophosphatemic Diseases Including X-linked Hypophosphatemia. Endocrines 2022, 3, 303-316. doi: 10.3390/endocrines3020025.
- Laurent MR, Harvengt P, Mortier GR, et al. X-Linked Hypophosphatemia. 2012 Feb 9 [Updated 2023 Dec 14]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Accessed 30.10.2025.
- Haffner D, Emma F, Eastwood DM, et al. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol. 2019;15(7):435-455. doi:10.1038/s41581-019-0152-5.
- Romagnoli C, Iantomasi T, Brandi ML. Impact of X-Linked Hypophosphatemia on Muscle Symptoms. Genes (Basel). 2022;13(12):2415. Published 2022 Dec 19. doi:10.3390/genes13122415.
- Ivanovic-Zuvic D, Madison A, Jiménez M, Oyanadel ML, Gattini N, Guzmán C, Cifré M, Silvestre R, García C, Contreras O, Collins MT, Florenzano P. Factors associated with impaired physical functionality in X-linked hypophosphatemia. JBMR Plus. 2025 Feb 2;9(4):ziaf018. doi: 10.1093/jbmrpl/ziaf018.
- Ivanovic-Zuvic D, Santander MJ, Jiménez M, Novoa I, Winter M, Florenzano P. Characterization of otologic involvement in patients with X-Linked Hypophosphatemia. Clin Otolaryngol. 2021 Nov;46(6):1251-1256. doi: 10.1111/coa.13825.
- Thacher TD, Fischer PR, Pettifor JM, Lawson JO, Manaster BJ, Reading JC. Radiographic scoring method for the assessment of the severity of nutritional rickets. J Trop Pediatr. 2000 Jun;46(3):132-9. doi: 10.1093/tropej/46.3.132.
- Haffner, D., Emma, F., Seefried, L. et al. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol 21, 330–354 (2025). doi:10.1038/s41581-024-00926-x.
- К.С. Куликова, А.Н. Тюльпаков. Диагностика и ведение Х-сцепленного доминантного гипофосфатемического рахита. Учебно-методическое пособие. М.: Изд-во Триумф, 2023. – 44 с. – ISBN 978-5-94472-158-7.
- Wang K, Zhang R, Chen Z, Bai Y, He Q. Meta-analysis and systematic review: burosumab as a promising treatment for children with X-linked hypophosphatemia. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Aug 15;15:1414509. doi: 10.3389/fendo.2024.1414509.