Лизосомная болезнь накопления из-за дефицита цистинозина
Лизосомы — это клеточные органеллы, которые перерабатывают макромолекулы: протеины, полисахариды, нуклеиновые кислоты, липиды. Лизосомные гидролазы расщепляют эти макромолекулы, а лизосомные траспортеры выводят продукты расщепления через лизосомную мембрану [2,3]. Лизосомный транспортер цистинозин выводит из лизосом цистин, который представляет собой лизосомный резервуар аминокислоты цистеина. Цистеин важен для синтеза антиоксиданта глутатиона, тиолирования транспортной РНК, поддержании гомеостаза в условиях голода [4,5]. Дефектный цистинозин не способен выводить цистин из лизосомы, что приводит к образованию кристаллов цистина, нарушает аутофагию поврежденных клеток, провоцирует накопление поврежденных митохондрий, усиливает окислительный стресс, запускает аутовоспалительные процессы [6].Аутосомно-рецессивное наследование
Цистинозин — продукт гена CTNS. Цистиноз развивается, когда обе копии гена CTNS представлены патогенными вариантами, которые ведут к нарушению функции цистинозина [6].Ключевое проявление: поражение почек
Цистиноз — мультисистемное заболевание, но в первую очередь уязвимы к накоплению цистина почки: кристаллы цистина могут определяться в почках уже внутриутробно. В зависимости от тяжести поражения почек, выделяют три фенотипических формы нефропатического цистиноза: инфантильный цистиноз, ювенильный цистиноз и взрослая ненефропатическая глазная форма [1].Инфантильный цистиноз: наиболее распространенная и самая тяжелая форма. Бессимптомная аминоацидурия может появиться уже в первые недели жизни, а к 3–6 месяцам жизни развивается почечный синдром Фанкони (он же синдром д Тони — Дебре — Фанкони). Из-за дисфункции проксимальных канальцевых транспортеров, с мочой теряются вода, аминокислоты, глюкоза, белки, ионы Na⁺, K⁺, бикарбоната, Ca²⁺, Mg²⁺, фосфата, и другие вещества, реабсорбируемые в этом сегменте нефрона. Протеинурия может достигать нескольких граммов в сутки и включает низкомолекулярные белки, альбумин и высокомолекулярные белки. В анализе крови отмечается гипокалиемия, гипофосфатемия, низкий уровень мочевой кислоты и карнитина, иногда гипонатриемия. В некоторых случаях сочетание гипокалиемии с гипохлоремическим метаболическим алкалозом и повышенной активностью ренина плазмы может имитировать синдром Барттера. Клинически проявляется полиурией, жаждой, обезвоживанием, недостаточной прибавкой в весе, задержкой роста, рвотой, обезвоживанием, запорами, задержкой психомоторного развития, рахитом. Чрезмерные потери кальция и фосфата могут привести к развитию нефрокальциноза и образованию почечных камней [1].
Ювенильный цистиноз отличается от инфантильного более поздним началом и более медленной скоростью прогрессирования. Манифестирует в детском или подростковом возрасте, как правило, после 10 лет. Проявляется более легкой по сравнению с инфантильной формой проксимальной тубулопатией либо выраженным нефротическим синдромом [1,7].
Взрослая, ненефропатическая глазная форма цистиноза характеризуется только светобоязнью, вызванной отложением кристаллов цистина в роговице [1].
Внепочечные проявления
Хотя почки поражаются первыми и их дисфункция играет ключевую роль в заболеваемости и смертности, у пациентов с цистинозом возможно вовлечение других органов. Характерны патология аппарата глаза, ЦНС, мышечной и костной ткани, а также эндокринопатии [1].Патология глаз развивается не только при глазной форме цистиноза, но и в качестве компонента нефропатического цистиноза. Манифестирует отложением кристаллов цистина в роговице, которые могут быть обнаружены уже в возрасте 1 года. Кристаллы отражают свет и приводят к светобоязни. У нелеченных подростков могут развиваться эрозии роговицы, кератопатия, отложение кристаллов в радужке, периферическая неоваскуляризация роговицы. Со второго десятилетия жизни манифестирует дегенерация пигментного эпителия сетчатки с развитием ретинальной слепоты [7].
Гипотиреоз обусловлен отложением кристаллов цистина в ткани щитовидной железы и нарушением процессов синтеза тиреоидных гормонов. Также описаны случаи гипофизарной резистентности к ТТГ [8].
Сахарный диабет обычно развивается в подростковом или взрослом возрасте примерно у 5% пациентов. Угнетение выработки инсулина может усугубляться терапией стероидами после трансплантации почки и приводит к инсулинозависимому диабету [1,8].
Задержка роста при цистинозе развиваетсяя на фоне почечного синдрома Фанкони, рахита, гипотиреоза, гипогонадизма. Дефицит гормона роста был описан лишь у одного пациента с цистинозом [8].
Задержка полового развития у девочек с цистинозом проявляется поздним менархе, которое наступает примерно в 15–19 лет, бесплодие при этом для женщиг с цистинозом не характерно [9,10].
Патология гонад у мужчин проявляется и снижением продукции тестостерона и нарушением сперматогенеза, что ведет к бесплодию [9,10].
Энцефалопатия развивается в течение третьего десятилетия жизни и включает несколько вариантов проявлений: энцефалопатия с мозжечковыми и пирамидными знаками; энцефалопатия, связанная с инсультоподобными эпизодами; деградация умственных способностей с псевдобульбарным параличом; доброкачественная внутричерепная гипертензия с головными болями и отеком диска зрительного нерва [8].
Регресс когнитивных функций включает нарушения зрительно-моторной интеграции, зрительной памяти, внимания, планирования и скорости моторики. Эти интеллектуальные дефициты присутствуют уже у детей младшего возраста и, как предполагается, связаны с аномалией развития белого вещества головного мозга [11].
Вакуолярная миопатия возникает из-за избыточного накопления цистина в мышцах, проявляется после 10-летнего возраста, проявляется прогрессирующим истощением мышц, снижением силы, рестриктивными вентиляционными нарушениями, дисфункцией глотания [8].
Цистинозная болезнь костей — осложнение нефропатического цистиноза, обусловленное почечным синдромом Фанкони в младенчестве и прогрессирующей хронической болезнью почек в более позднем возрасте. Проявляется гипофосфатемическим рахитом в младенчестве и почечной остеодистрофией на фоне ХБП, которая приводит к деформациям костей, остеомаляции, остеопорозу, низкотравматическим переломам и низкорослости [12]. Также у пациентов с цистинозной болезнью почек повышены маркеров воспаления в моноцитах периферической крови и экспрессия рецептора к интерлейкину-1 в остеокластах [13].
К другим внепочечным симптомам относятся снижение пигментации кожи и волос нарушение потоотделения, недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы, портальная гипертензия, гиперспленизм [8].
Диагностические маркеры: почечный синдром Фанкони, высокий уровень цистина
Цистиноз следует предполагать у всех детей с задержкой развития и признаками почечного синдрома Фанкони, поскольку это наиболее частая причина наследственного синдрома Фанкони у детей [1].Подозрение на цистиноз:
- задержка роста и набора веса;
- рвота, запоры;
- жажда, полиурия;
- рахит;
- бледность кожи и гипопигментация волос,
- в крови гипокалиемия, гипофосфатемия, метаболический ацидоз, низкая мочевая кислота;
- в моче глюкозурия, протеинурия [1].
Патогенетическая терапия цистеамином для снижения цистина
Цистеамин — это аминотиол, который внутри лизосом превращает цистин в цистеин и смешанный дисульфид цистеин-цистеамин. Цистеамин значительно снижает содержание цистина в лизосомах, предотвращает или откладывает ухудшение функции почек и развитие внепочечных осложнений, улучшает показатели роста. Препарат рекомендуют назначать сразу после установления диагноза цистиноза и продолжать пожизненно, даже после трансплантации почки, для защиты других органов [1]. Пресимптоматическое лечение цистеамином приводит к лучшим результатам в отношении функции почек по сравнению с лечением, начатым после появления симптомов [14].Терапия последствий почечного синдрома Фанкони и внепочечных проявлений цистиноза
Симптоматическая терапия синдрома Фанкони включает поддержание водно-электролитного баланса, обеспечение адекватного питания и профилактику рахита. Назначают препараты калия, натрия, бикарбоната, фосфата, активные форма витамина Д. 1,25-дигидроксихолекальциферола. При этом следует учитывать, что избыточное введение фосфатов, витамина Д и бикарбоната может усугубить развитие нефрокальциноза [1].Заместительная терапия карнитином нормализует его уровень в плазме и мышцах, но не установлено, приводит ли применение карнитина к улучшению мышечной функции [1].
Лечение рекомбинантным гормоном роста улучшает рост, хотя препарат гормона роста часто не требуется пациентам, получающим терапию цистеамином, особенно если она начата в раннем возрасте [1].
При гипотиреоз, диабете, гипогонадизме назначается соответствующая заместительная терапия [1].
Редкое заболевание
Заболеваемость цистинозом в целом составляет 0,5–1 случай на 100 000 живорождений [95,96]. Более высокая локальная заболеваемость цистинозом была зарегистрирована в Бретани (северо-запад Франции) и Сагене (Квебек, Канада) из-за распространенности определенных мутаций гена CTNS в этих популяциях [6].
Источники
- Wilmer, M. J., Schoeber, J. P., van den Heuvel, L. P., & Levtchenko, E. N. (2011). Cystinosis: practical tools for diagnosis and treatment. Pediatric nephrology (Berlin, Germany), 26(2), 205–215. doi: 10.1007/s00467-010-1627-6.
-
Cooper G. M. Lysosomes. The Cell: A Molecular Approach. 2nd edition. Sinauer Associates, 2000.
-
Verheijen, F.W., Mancini, G.M.S. (2005). Lysosomal Transporters and Associated Diseases. In: Lysosomes. Medical Intelligence Unit. Springer, Boston, MA. doi: 10.1007/0-387-28957-7_7.
-
Guo, X., Schmiege, P., Assafa, T. E., Wang, R., Xu, Y., Donnelly, L., Fine, M., Ni, X., Jiang, J., Millhauser, G., Feng, L., Li, X. Structure and mechanism of human cystine exporter cystinosin. Cell. 2022;185(20):3739-3752.e18. doi:10.1016/j.cell.2022.08.020.
-
Jouandin P, Marelja Z, Shih YH, Parkhitko AA, Dambowsky M, Asara JM, Nemazanyy I, Dibble CC, Simons M, Perrimon N. Lysosomal cystine mobilization shapes the response of TORC1 and tissue growth to fasting. Science. 2022;375(6582):eabc4203. doi:10.1126/science.abc4203.
-
Jamalpoor A, Othman A, Levtchenko EN, Masereeuw R, Janssen MJ. Molecular Mechanisms and Treatment Options of Nephropathic Cystinosis. Trends Mol Med. 2021 Jul;27(7):673-686. doi: 10.1016/j.molmed.2021.04.004.
-
Liang H, Baudouin C, Dupas B, Delcroix T, Giordano V. From Molecular Understanding and Pathophysiology to Disease Management; A Practical Approach and Guidance to the Management of the Ocular Manifestations of Cystinosis. Int J Mol Sci. 2025 Aug 25;26(17):8237. doi: 10.3390/ijms26178237.
-
Levtchenko E. Endocrine Complications of Cystinosis. J Pediatr. 2017 Apr;183S:S5-S8. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.12.049.
-
Winkler L, Offner G, Krull F, Brodehl J. Growth and pubertal development in nephropathic cystinosis. Eur J Pediatr. 1993 Mar;152(3):244-9. doi: 10.1007/BF01956154. PMID: 8444253.
-
Reda, A., Veys, K., & Besouw, M. (2021). Fertility in Cystinosis. Cells, 10(12), 3539. doi.org/10.3390/cells10123539.
-
Bava S, Theilmann RJ, Sach M, May SJ, Frank LR, Hesselink JR, Vu D, Trauner DA. Developmental changes in cerebral white matter microstructure in a disorder of lysosomal storage. Cortex. 2010 Feb;46(2):206-16. doi: 10.1016/j.cortex.2009.03.008.
-
Hohenfellner, K., Rauch, F., Ariceta, G., Awan, A., Bacchetta, J., Bergmann, C., Bechtold, S., Cassidy, N., Deschenes, G., Elenberg, E., Gahl, W. A., Greil, O., Harms, E., Herzig, N., Hoppe, B., Koeppl, C., Lewis, M. A., Levtchenko, E., Nesterova, G., Santos, F., ...Haffner, D. (2019). Management of bone disease in cystinosis: Statement from an international conference. Journal of inherited metabolic disease, 42(5), 1019–1029. doi: 10.1002/jimd.12134.
-
Alioli, C., Greco, M., Méaux, M. N., Harambat, J., Topaloglu, R., Nobili, F., Bertholet-Thomas, A., Rousset-Rouviere, C., Portefaix, A., Dumortier, C., Emma, F., Machuca-Gayet, I., & Bacchetta, J. (2024). Cystinosis metabolic bone disease: inflammatory profile in human peripheral blood mononuclear cells and derived osteoclasts. European journal of pediatrics, 184(1), 9. doi: 10.1007/s00431-024-05851-6.
-
Veys K, Zadora W, Hohenfellner K, Bockenhauer D, Janssen MCH, Niaudet P, Servais A, Topaloglu R, Besouw M, Novo R, Haffner D, Kanzelmeyer N, Pape L, Wühl E, Harms E, Awan A, Sikora P, Ariceta G, van den Heuvel B, Levtchenko E. Outcome of infantile nephropathic cystinosis depends on early intervention, not genotype: A multicenter sibling cohort study. J Inherit Metab Dis. 2023 Jan;46(1):43-54. doi: 10.1002/jimd.12562.