Синдром Алажилля

Синдром Алажилля — мультисистемное заболевание, для которого характерны множественные аномалии развития. Ключевой компонент синдрома — поражение печени в виде гипоплазии желчных протоков и холестаза, но еще характерны лицевой дисморфогенез и аномалии развития почек, сосудов, сердца, скелета, глаз [1,2].

Синдром Алажилля — самая частая наследственная причина неонатального холестаза [3]. Он возникает у 80% пациентов, треть из них переносит трансплантацию печени в медианном возрасте 2,8 лет [2]. В то же время, неонатальный холестаз — необязательный вариант манифестации синдрома. Клинические признаки синдрома Алажилля могут проявиться и в более позднем возрасте [2,4,5].

Дефект NOTCH-сигнального пути

Синдром Алажилля развивается из-за патологии лиганда или рецептора NOTCH-сигнального пути.

NOTCH-сигнальный путь определяет судьбу клеток во время эмбрионального развития, поддерживает гомеостаз клеток на протяжении жизни, отвечает за восстановление тканей после повреждений. Например, NOTCH-сигнальный путь запускает дифференцировку кардиальных прогениторных клеток в эндокардиальные клетки, гепатобластов — в клетки билиарного тракта, участвует в процессах регенерации печени [6].

Этапы NOTCH-сигнального пути:
1) межклеточный контакт рецептора NOTCH-пути с лигандом Delta/Serrate/Jagged;
2) высвобождение внутриклеточного домена NICD;
3) транслокация NICD от мембраны в ядро, где он связывается с транскрипционным фактором и активирует гены-мишени [7].
При синдроме Алажилля есть дефект либо в белке-лиганде NOTCH-сигнального пути Jagged1 либо в белке-рецепторе NOTCH2 [2].

Патогенные варианты JAG1 и NOTCH2

Известные гены, которые отвечают за синдром Алажилля — JAG1 и NOTCH2. JAG1 кодирует белок-лиганд NOTCH-сигнального пути Jagged1, а NOTCH2 — одноименный белок-рецептор. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному пути: для его развития достаточно одной копии с патогенным вариантом гена [1,8].

Большая часть случаев синдрома Алажилля обусловлена патологией JAG1. В международном исследовании GALA из 952 пациентов с синдромом Алажилля варианты в гене JAG1 нашли в 94,7% случаев, а в гене NOTCH2 — в 3,6% случаев. В 1,7% случаев не нашли вариантов ни в одном из двух генов [4].

Редкая встречаемость

К 2025 году доступны данные двух исследований с эпидемиологическими оценками синдрома Алажилля.

В проспективном австралийском исследовании 1977 года синдром Алажилля выявили по клинической картине у 11 младенцев из 790 385 живорожденных. На этом основании авторы оценили частоту встречаемости как 1 случай на 70 000 живорожденных [9].

В 2014 году показатель пересчитали до 1 случая на 30 000–50 000 живорожденных [10]. Авторы пересчитанной оценки не раскрыли деталей расчета, указав лишь, что оценка основана на результатах исследования Kamath et al. 2013 года. В этой работе у 34 пациентов с синдромом Алажилля выявили 53 родственников с патогенными вариантами JAG1, из которых 22 людям диагноз не был бы поставлен клинически, потому что они не отвечали критериям заболевания [11].

Патология печени

Ключевой признак синдрома Алажилля — патология печени из-за гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков. У младенцев она проявляется неонатальным холестазом, а в любом другом возрасте признаки патологии печени можно выявить по кожному зуду, ксантомам, задержке роста, дефициту жирорастворимых витаминов, повышенному уровню печеноных трансаминаз, анамнестическим данных за операции по поводу патологии гепатобилиарного тракта, гистологическим аномалиям печени. В единичных случаях описана гепатоцеллюлярная карцинома [2].

Последствия патологии желчных протоков оказывают значимое влияние на жизнь пациентов. Кожный зуд отмечается минимум у каждого второго пациента, носит изнуряющий характер, часто оказывается рефрактерным к медикаментозной терапии, негативно влияет на качество жизни и служит одной из главных причин трансплантации печени [4,12]. Другими последствиями гипоплазии желчных протоков и внутрипеченочной ретенции токсичных желчных кислот являются нарушения роста, патологические переломы и билиарный цирроз [13].

В первые три месяца жизни гистологическая картина печени имеет свои особенности. В исследовании GALA у младенцев до трех месяцев жизни в биоптатах печени в 65% (202/311) случаев выявлялась гипоплазия желчных протоков, а в 22% (69/311) — признаки обструкции. Распространенность гистологических признаков гипоплазии желчных протоков и фиброза достоверно возрастала с увеличением возраста [2].

Основное бремя болезни печени приходится на детей младшего возраста. В исследовании GALA почти три четверти всех трансплантаций печени выполнялись пациентам в первые 5 лет жизни. Большинство ранних трансплантаций проводилось в связи с осложнениями, связанными с холестазом, тогда как меньшее количество операций выполнялось в более старшем детском возрасте из-за развития портальной гипертензии [2].

Лицевой дисморфизм, аномалии развития органов, осложнения холестаза

Помимо патологии внутрипеченочных желчных протоков для синдрома Алажилля характерны лицевой дисморфогенез и поражение почек, сердца, сосудов, скелета, глаз. Вместе с поражением печени они составляют диагностические критерии синдрома [1,4,14].

Дисморфизм лица: широкий лоб, глубоко посаженные глаза, восходящие внешние уголки глазных щелей, выступающие уши, прямой нос с луковицеобразным кончиком, выступающий подбородок [14].

Аномалии сосудов: наиболее частые вариант — стеноз и гипоплазия ветвей легочной артерии, но могут быть аномалии других крупных артерий и внесердечные васкулопатии, включая аномалии сосудов сетчатки. Васкулопатия может прогрессировать на протяжении жизни пациента [15].

Порок развития глаза: задний эмбриотоксон. Это аномалия передней камеры глаза — выстояние кольца Швальбе на границе радужки и роговицы [14].

Врожденные пороки сердца: периферический стеноз легочной артерии, атрезия легочной артерии, дефект межпредсердной перегородки, дефект межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло [14].

Патология осевого скелета: на рентгенограмме в передне-задней проекции визуализируются бабочковидные позвонки. Также могут быть полупозвонки, слияние смежных позвонков, скрытое расщепление дужки позвонка [14].

Патология почек: характерны аномалии развития в виде CAKUT-синдрома и гломерулярные поражения из-за холестаза и гипоплазии нефронов. CAKUT-синдром — сочетанные врожденные пороки развития почек и мочевыводящих путей [15].

У синдрома есть и другие проявления-осложнения ключевых компонентов, в первую очередь —холестаза. Так, для детей с синдромом Алажилля настолько характерна низкорослость, что в 2025 году для детей с этим синдромом были предложены свои перцентильные кривые роста [16,17]. Возможные причины: мальабсорбция и нечувствительность к гормону роста [18,19]. Другие осложнения холестаза: метаболическая болезнь костей, мальабсорбция [2].

Генотип-фенотипическая корреляция

Клинические проявления синдрома Алажилля зависят от того, какой из двух генов привел к заболеванию — JAG1 или NOTCH2 [4].

В исследовании GALA сравнили компоненты синдрома между пациентами с вариантами в JAG1 (902 пациента) и пациентами с с вариантами в NOTCH2 (34 пациента). Обе группы были сопоставимы по степени поражения печени, аномалиям почек и вовлеченности сосудов, но пациенты с вариантами в NOTCH2 достоверно отличались по полу и другим клиническим признакам. У пациентов NOTCH2-ассоциированным синдромом Алажилля реже встречались лицевой дисморфизм, аномалии сердца, задний эмбриотоксон и бабочковидные позвонки и среди этих пациентов больше лиц мужского пола, чем среди пациентов с вариантами в JAG1 [4].

Диагностика по клиническим критериям и исследованию JAG1 или NOTCH2

Классические клинические критерии: гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков или холестаз, аномалии сердца, почек, глаз, скелета, сосудов, характерные черты лица. Диагноз определяется результатом молекулярно-генетического исследования, семейной историей и количеством классических клинических критериев [20].

Категория А. Есть патогенный вариант в JAG1 или NOTCH2. Отягощен семейный анамнез по синдрому Алажилля, клинические проявления любые или ни одного [20].

Категория В. Есть патогенный вариант в JAG1 или NOTCH2. Семейный анамнез по синдрому Алажилля не отягощен, но есть хотя бы одно клиническое проявление [20].

Категория С. Не выявлен патогенный вариант в JAG1 или NOTCH2 или нет результатов молекулярно-генетического исследования. Отягощен семейный анамнез по синдрому Алажилля, есть минимум два клинических критерия [20].

Категория D. Не выявлен патогенный вариант в JAG1 или NOTCH2 или нет результатов молекулярно-генетического исследования. Семейный анамнез по синдрому Алажилля не отягощен, но есть минимум три клинических критерия [20].

Варианты лечения поражения печени

Терапия патологии печени при синдроме Алажиля включает коррекцию уровня жирорастворимых витаминов, улучшение нутритивного статуса, купирование холестаза или его осложнений [13].

Последствия холестаза — ведущая причина трансплантации печени. В исследовании GALA cреди 1184 пациентов с синдромом Алажилля и неонатальным холестазом в анамнезе у 345 была проведена изолированная трансплантация печени, а у 4 — сочетанная трансплантация печени и почки. В 72% случаев показаниями к трансплантации стали осложнения холестаза: рефрактерный зуд, задержка роста, ксантомы, метаболическая болезнь костей, дефицит жирорастворимых витаминов, в 30% случаев трансплантация была проведена из-за проявлений портальной гипертензии. Трансплантация печени также понадобилась 14 пациентам с синдромом Алажилля без неонатального холестаза [2].

Для купирования зуда до недавнего времени не было средств патогенетической медикаментозной терапии. С переменной эффективностью применяли хирургическое билиарное отведение: оно усиливало выведение накопившихся компонентов желчи из организма и таким образом уменьшало зуд [13]. В 2021 году появился препарат патогенетической терапии — селективный ингибитор переносчика желчных кислот подвздошной кишки мараликсибат [21]. В 2025 году препарат одобрен в США и Европе, применяется у взрослых у детей от 2 месяцев жизни [21,22].


Источники

1. Turnpenny PD, Ellard S. Alagille syndrome: pathogenesis, diagnosis and management. Eur J Hum Genet. 2012;20(3):251-257. doi:10.1038/ejhg.2011.181.

2. Vandriel SM, Li LT, She H, Wang JS, Gilbert MA, Jankowska I, Czubkowski P, Vandriel SM, Li LT, She H, et al. Natural history of liver disease in a large international cohort of children with Alagille syndrome: Results from the GALA study. Hepatology. 2023;77(2):512-529. doi:10.1002/hep.32761.

3. Karpen SJ, Kamath BM, Alexander JJ, Ichetovkin I, Rosenthal P, Sokol RJ, Dunn S, Thompson RJ, Heubi JE. Use of a Comprehensive 66-Gene Cholestasis Sequencing Panel in 2171 Cholestatic Infants, Children, and Young Adults. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2021 May 1;72(5):654-660. doi: 10.1097/MPG.0000000000003094.

4. Vandriel SM, Li LT, She H, et al. Phenotypic Divergence of JAG1- and NOTCH2-Associated Alagille Syndrome & Disease-Specific NOTCH2 Variant Classification Guidelines. Liver Int. 2025;45(9):e70251. doi:10.1111/liv.70251.

5. Ayoub MD, Bakhsh AA, Vandriel SM, Keitel V, Kamath BM. Management of adults with Alagille syndrome. Hepatol Int. 2023;17(5):1098-1112. doi:10.1007/s12072-023-10578-x.

6. Zhou B, Lin W, Long Y, Yang Y, Zhang H, Wu K, Chu Q. Notch signaling pathway: architecture, disease, and therapeutics. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 24;7(1):95. doi: 10.1038/s41392-022-00934-y.

7. Kovall RA, Gebelein B, Sprinzak D, Kopan R. The Canonical Notch Signaling Pathway: Structural and Biochemical Insights into Shape, Sugar, and Force. Dev Cell. 2017;41(3):228-241. doi:10.1016/j.devcel.2017.04.001.

8. Lewis R.G., Simpson B. Genetics, Autosomal Dominant // StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025.

9. Danks DM, Campbell PE, Jack I, Rogers J, Smith AL. Studies of the aetiology of neonatal hepatitis and biliary atresia. Arch Dis Child. 1977 May;52(5):360-7. doi: 10.1136/adc.52.5.360.

10. Leonard LD, Chao G, Baker A, Loomes K, Spinner NB. Clinical utility gene card for: Alagille Syndrome (ALGS). Eur J Hum Genet. 2014 Mar;22(3). doi: 10.1038/ejhg.2013.140.

11. Kamath BM, Bason L, Piccoli DA, Krantz ID, Spinner NB. Consequences of JAG1 mutations. J Med Genet. 2003;40(12):891-895. doi:10.1136/jmg.40.12.891.

12. Kamath BM, Baker A, Houwen R, Todorova L, Kerkar N. Systematic Review: The Epidemiology, Natural History, and Burden of Alagille Syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Aug;67(2):148-156. doi: 10.1097/MPG.0000000000001958.

13. Hansen BE, Vandriel SM, Vig P, et al. Event-free survival of maralixibat-treated patients with Alagille syndrome compared to a real-world cohort from GALA. Hepatology. 2024;79(6):1279-1292. doi:10.1097/HEP.0000000000000727.

14. Alagille D, Estrada A, Hadchouel M, Gautier M, Odièvre M, Dommergues JP. Syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome or arteriohepatic dysplasia): review of 80 cases. J Pediatr. 1987 Feb;110(2):195-200. doi: 10.1016/s0022-3476(87)80153-1.

15. Ranchin B, Meaux MN, Freppel M, Ruiz M, De Mul A. Kidney and vascular involvement in Alagille syndrome. Pediatr Nephrol. 2025 Apr;40(4):891-899. doi: 10.1007/s00467-024-06562-8.

16. Arvay JL, Zemel BS, Gallagher PR, Rovner AJ, Mulberg AE, Stallings VA, Haber BA. Body composition of children aged 1 to 12 years with biliary atresia or Alagille syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005 Feb;40(2):146-50. doi: 10.1097/00005176-200502000-00012.

17. Huysentruyt K, Vandriel S, Roelants M. et al. Development of Disease-Specific Growth Charts for Children with Alagille Syndrome: Results from The GALA Study Group. JPGN Reports, 5: S824-S826. Oral presentation. 56th Annual Meeting of the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Milan, Italy, May 2024. Plenary Session: Hepatology Highest Scoring Abstracts.

18. Olsen IE, Ittenbach RF, Rovner AJ, Leonard MB, Mulberg AE, Stallings VA, Piccoli DA, Zemel BS. Deficits in size-adjusted bone mass in children with Alagille syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005 Jan;40(1):76-82. doi: 10.1097/00005176-200501000-00014.

19. Bucuvalas JC, Horn JA, Carlsson L, Balistreri WF, Chernausek SD. Growth hormone insensitivity associated with elevated circulating growth hormone-binding protein in children with Alagille syndrome and short stature. J Clin Endocrinol Metab. 1993 Jun;76(6):1477-82. doi: 10.1210/jcem.76.6.8501153.

20. Vandriel SM, Li LT, She H, Wang JS, Gilbert MA, Jankowska I, Czubkowski P, Vandriel SM, Li LT, She H, et al. Supplementary Table 1. Eligibility criteria for The GALA Study. Natural history of liver disease in a large international cohort of children with Alagille syndrome: Results from the GALA study. Hepatology. 2023;77(2):512-529. doi:10.1002/hep.32761.

21. FDA. Prescribing information. LIVMARLI^® (maralixibat) oral solution. LIVMARLI^® (maralixibat) tablets, for oral use. Initial U.S. Approval: 2021. Revised: 04.2025. FDA Website. Accessed 01.10.2025.

22. European Medicines Agency. Livmarli: EPAR — Product Information. EMA website. First published: 14.12.2022. Last updated: 22.07.2024. Accessed 10.10.2025.