Авалглюкозидаза альфа

Ферментный препарат для лечения болезни Помпе, рекомбинантная форма кислой альфа-глюкозидазы человека с дополнительными маннозо-6-фосфатными группами [1].

Способ получения

Как и алглюкозидазу альфа, авалгдюкозидазу альфа получают с помощью технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомячка. Но затем препарат «усиливают». присоединяя примерно 15 дополнительных маннозо-6-фосфатных (M6P) групп [1].

Механизм действия

Поглощение рекомбинантной кислой альфа-глюкозидазы происходит через катион-независимый M6P-рецептор, поэтому дополнительные М6Р группы улучшают захват препарата скелетными мышцами [1,2]. После связывания с M6P-рецепторами на поверхности клеток препарат интернализуется и транспортируется в лизосомы. В лизосомах авалгдюкозидаза альфа проходит через протеолитическое расщепление. Таким образом она активирует ферментативную способность разрушать гликоген [2]. 

Показания

Лечение болезни Помпе у взрослых и детей от 6 месяцев [3,4].

ГРЛС

Авалглюкозидаза альфа зарегистрирована в Государственном реестре лекарственных средств под одним торговым наименованием. Регистрация заканчивается в марте 2028 года [2].

Клинические рекомендации

Авалглюкозидаза альфа входит в российские клинические рекомендации 2025 года. Препарат рекомендован пациентам с установленным диагнозом болезнь Помпе с целью замедления прогрессирования болезни, улучшения состояния костно-мышечной системы, стабилизации состояния дыхательной системы, повышения выживаемости и удлинения периода их жизни [4].

Способ применения

Способ применения зависит от формы болезни Помпе:

• пациенты с поздним началом рекомендуют 20 мг/кг массы тела 1 раз каждые 2 недели [4].;
• пациентам с младенческой формой рекомендуют 40 мг/кг массы тела 1 раз каждые 2 недели [4].

Эффективность при инфантильной форме: mini-COMET

Доказательная база по авалглюкозидазе альфа в этой популяции ограничена результатами одного клинического исследования mini-COMET. В августе 2025 года доступны промежуточные данные с результатами 97 недель исследования [5].

Mini-COMET — многоэтапное открытое многоцентровое клинического исследование 2 фазы. Исследование оценивает долгосрочную безопасность и эффективность авалглюкозидазы альфа у детей с инфантильной формой болезни Помпе, у которых наблюдалось клиническое ухудшение или субоптимальный ответ на терапии алглюкозидазой альфа [5].

Участники были разделены на три когорты. В первую и вторую когорту вошли 11 детей с клиническим ухудшением на фоне терапии алглюкозидазой альфа. Третью когорту составили 11 детей с субоптимлаьным ответом на алглюкозидазу альфа. На момент включения детям было от 1 до 12 лет [5].

Во время первичного периода анализа все дети получали препарат каждые две недели, но часть детей — в дозе 40 мг/кг, а другая часть — 20 мг/кг. По 40 мг/кг получали пять детей второй когорты и пять детей третьей когорты. По 20 мг/кг получали шесть детей первой когорты. Еще шесть детей третьей когорты получали алглюкозидазу альфа в той же дозе, что и до исследования: либо 20, либо 40 мг на кг [5].

Во время периода продолженного лечения пациенты, получавшие авалглюкозидазу альфа, продолжили ту же дозу, а те, кто получал алглюкозидазу альфа, перешли на авалглюкозидазу альфа 40 мг/кг каждые 2 недели. Среди шести пациентов, получавших авалглюкозидазу альфа в дозе 20 мг/кг, у четырех доза была увеличена до 40 мг/кг из-за продолжающегося клинического ухудшения. В итоге 20 детей получали 40 мг/кг каждые 2 недели и двое — 20 мг/кг [5].

Авалглюкозидаза альфа продемонстрировала благоприятный профиль безопасности. Не зарегистрировано серьезных или тяжелых нежелательных явлений, связанных с лечением. Не было отмеченно повышенного риска иммуногенности после перехода с алглюкозидазы альфа [5].

Клинический эффект отмечен у всех пациентов, включая детей с прогрессированием заболевания на фоне предыдущей терапии. Z-критерий массы левого желудочка нормализовался, биомаркеры болезни Помпе по снизились по сравнению с исходным уровнем, двигательные функции улучшились или стабилизировались [5].

Эффективность при поздней форме: COMET и NEO1/NEO-EXT

Данные клинических исследований при болезни Помпе ограничены двумя исследованиями: COMET и NEO1/NEO-EXT [6].

COMET — рандомизированное многоцентровое двойное слепое контролируемое исследование. Оценивали эффективность и безопасность авалглюкозидазы альфа и алглюкозидазы альфа по сравнению с отстутсвием ферментозаместительной терапии. Первичным результатом в исследовании COMET было среднее процентное изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), а ключевыми вторичными результатами были тест с 6-минутной ходьбой (6МХТ), безопасность и качество жизни, связанное со здоровьем [6].

Исследование длилось 49 недель, участвовал 51 пациент на авалглюкозидазе альфа и 49 пациентов на алгдюкозидазе альфа. Авалглюкозидаза альфа не уступала алглюкозидазе альфа по показателям конечных результатов ФЖЕЛ и 6МХТ. Были отмечены некоторые незначительные положительные изменения, но они не были статистически значимыми. Значения полезности в целом были выше с течением времени, чем на исходном уровне для обоих методов лечения. Данные по безопасности COMET свидетельствуют о схожей переносимостиобоих препаратов. Наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль, назофарингит, боль в спине, утомляемость, диарея и тошнота [6].

NEO1/NEO-EXT — открытое многоцентровое исследование с возрастающей дозой. Оценивали безопасность, переносимость, фармакодинамику и фармакокинетику авалглюкозидазы альфа, а также изменение ФЖЕЛ и двигательную функцию по 6МХТ [6]. В NEO1 вошли 24 пациента. Они получали препарат в возрастающей дозе от 5 до 20 мг/кг в течение 6 месяцев. Из них в NEO-EXT вошли 19 участников и через 6,5 лет в нем оставались 17 пациентов. Показатели ФЖЕЛ и 6МХТ в целом оставались стабильными с течением времени [6].

Безопасность

Респираторный дистресс-синдром и озноб отмечались у 1,4% пациентов [2].

Следующие реакции отмечены у 0,7% пациентов на каждую реакцию [1]:

• головная боль
• одышка
• гипоксия
• отек языка
• тошнота
• кожный зуд
• крапивница
• изменение цвета кожи
• дискомфорт в груди
• лихорадка
• повышение/понижение артериального давления
• повышение температуры тела
• учащенное сердцебиение
• снижение сатурации кислорода

2,8% пациентов прекратили лечение из-за следующих реакций [1]:

• респираторный дистресс-синдром
• дискомфорт в груди
• головокружение
• кашель
• тошнота
• приливы
• гиперемия глаз
• крапивница
• эритема

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции, НЛР, которые встречались более, чем у 5% пациентов [1]:

• зуд (13,4%),
• тошнота (12%),
• головная боль (10,6%),
• сыпь (10,6%),
• крапивница (8,5%),
• озноб (7,7%),
• утомляемость (7,7%),
• эритема (5,6%) 

Источники

1. European Medicines Agency. Nexviadyme : EPAR — Product Information. Annex I. Summary of products characteristics. Last updated 08. 08. 2024. Accessed on 12.08.24.

2. Anding A, Kinton S, Baranowski K, Brezzani A, De Busser H, Dufault MR, Finn P, Keefe K, Tetrault T, Li Y, Qiu W, Raes K, Vitse O, Zhang M, Ziegler R, Sardi SP, Hunter B, George K. Increasing Enzyme Mannose-6-Phosphate Levels but Not Miglustat Coadministration Enhances the Efficacy of Enzyme Replacement Therapy in Pompe Mice.  J Pharmacol Exp Ther. 2023 Nov;387(2):188-203. doi: 10.1124/jpet.123.001593.

3. Государственный реестр лекарственных средств. Листок-вкладыш — информация для пациента Нексвиазайм, 100 мг, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий Действующее вещество: авалглюкозидаза альфа. ЛП-№(002078)-(РГ-RU) от 25.03.2025 г. Веб-сайт. Дата доступа: 08. 08. 2025.

4. Ассоциация медицинских генетиков, Союз педиатров России, РОО «Общество специалистов по нервно-мышечным заболеваниям». Болезнь Помпе. Возрастная категория: взрослые, дети. Утверждены Минздравом России в 2025 году. Рубрикатор клинических рекомендаций. Дата доступа: 05.08.2025 г.

5. Kronn D, Davison J, Broomfield A, Brassier A, Labarthe F, Hahn SH, Kumada S, Ohki H, Prakalapakorn SG, Wilson C, Haack KA, Huynh-Ba O, Richards S, Sparks S, Tammireddy S, Zhou T, Chien YH, Kishnani PS; Mini-COMET investigators. The Mini-COMET Clinical Trial: Safety and Efficacy of Avalglucosidase Alfa after 97 Weeks of Treatment in Children with Infantile-Onset Pompe Disease Previously Treated with Alglucosidase Alfa. J Pediatr. 2025 May 29;285:114664. doi: 10.1016/j.jpeds.2025.114664.

6. Diaz-Manera J, Kishnani PS, Kushlaf H, Ladha S, Mozaffar T, Straub V, Toscano A, van der Ploeg AT, Berger KI, Clemens PR, Chien YH, Day JW, Illarioshkin S, Roberts M, Attarian S, Borges JL, Bouhour F, Choi YC, Erdem-Ozdamar S, Goker-Alpan O, Kostera-Pruszczyk A, Haack KA, Hug C, Huynh-Ba O, Johnson J, Thibault N, Zhou T, Dimachkie MM, Schoser B; COMET Investigator Group. Safety and efficacy of avalglucosidase alfa versus alglucosidase alfa in patients with late-onset Pompe disease (COMET): a phase 3, randomised, multicentre trial. Lancet Neurol. 2021 Dec;20(12):1012-1026. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00241-6. Erratum in: Lancet Neurol. 2022 Apr;21(4):e4. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00088-

7. Dimachkie MM, Barohn RJ, Byrne B, Goker-Alpan O, Kishnani PS, Ladha S, Laforêt P, Mengel KE, Peña LDM, Sacconi S, Straub V, Trivedi J, Van Damme P, van der Ploeg AT, Vissing J, Young P, Haack KA, Foster M, Gilbert JM, Miossec P, Vitse O, Zhou T, Schoser B; NEO-EXT investigators. Long-term Safety and Efficacy of Avalglucosidase Alfa in Patients With Late-Onset Pompe Disease. Neurology. 2022 Aug 1;99(5):e536-e548. doi: 10.1212/WNL.0000000000200746.