Галсульфаза

Гальсульфаза — препарат ферментзаместительной терапии при мукополисахаридозе VI типа, МПС VI. Рекомбинантная форма человеческой арилсульфатазы В, которую получают из клеток яичника китайского хомячка[1].

Механизм действия

Препарат аналогичен эндогенному ферменту. Восполняет дефицит арилсульфатазы B и уменьшает накопление гликозаминогликанов у пациентов с МПС VI [2].

Эффективность и безопасность: данные клинических исследований

Эффективность и безопасность оценивалась в рандомизированных двойных слепых исследованиях.

Фаза I/II, шесть пациентов с различной степенью тяжести заболевания получали гальсульфазу в течение 24 — 48 недель либо в высокой дозе 1,0 мг/кг, либо в низкой дозе 0,2 мг/кг. На фоне терапии:

• не отмечалось серьезных нежелательных явлений, значимых лабораторных отклонений или аллергических реакций;
• у всех пациентов улучшились показатели теста 6-минутной ходьбы и увеличился диапазон движений в плечевых суставах;
• у пациентов с выраженным болевым синдромом уменьшилась боль в суставах;
• у пациентов на высокой дозе уровень глюкозаминогликанов в моче снизился быстрее и значительнее, чем у пациентов на низкой дозе [3].

Фаза II, десять пациентов с быстро прогрессирующей формой заболевания получали 1,0 мг/кг в течение 48 недель. На этом фоне снизилась экскреция ГАГ с мочой, улучшились показатели выносливости и увеличилась подвижность суставов [4].

Серьезное нежелательное явление, возможно связанное с терапией, отмечалось у одного пациента. У пациента с установленным диагнозом бронхиальной астмы возник приступ после после завершения инфузии. Ему требовалась постоянной терапии бронходилататорами и стероидами, стероиды удалось отменить к 24 неделе терапии. Было отмечено еще 29 случаев нежелательных явлений во время инфузий, преимущественно легкой степени тяжести. У одного пациента отмечено 13 эпизодов легкой кожной гиперчувствительности.

Клинически значимых изменений в анализах крови и мочи не отмечалось. У 8 из 10 пациентов в первые 6 недель терапии появились антитела. Уровень антител не коррелировал с нежелательными явлениями и другими показателями безопасности. У двух пациентов с наиболее высоким уровнем антител было отмечено снижение уровня комплемента во время инфузии [4].

Фаза III, 39 пациентов получали гальсульфалазу в течение 48 недель. Показатели эффективности и безопасности соответствовали исследованиям I и II фазы [5].

Эффективность и безопасность: данные реальной клинической практики

Программа клинического мониторинга собирала данные рутинных клинических и лабораторных показателей с 30 июня 2005 г. по 1 мая 2020 г. В итоговый анализ включили 221 пациента с МПС VI, из которых 212 получали ферментзаместительную терапию. Медиана продолжительности терапии была 11,7 лет [6].

Ключевые изменения на фоне терапии [6]:

• ГАГ в моче снизились в среднем на 59,7% через 8,0 лет (p < 0,0001; n = 84)
• дистанция на шестиминутном тесте ходьбы выросла в среднем на 42,3 м через 7,0 лет (p = 0,0610; n = 35)
• объем форсированного выдоха за 1 секунду увеличился на 0,36 л через 6,5 лет (p = 0,0014; n = 24)
• форсированная жизненная емкость легких приросла в среднем на 0,52 л через 6,3 лет (p = 0,0013; n = 25)

Улучшения наблюдались как у пациентов с исходно повышенным уровнем ГАГ в моче более 200 мкг/мг креатинина, так и у пациентов с исходным ГАГ в моче менее 200 мкг/мг. Показатели 6-минутного теста ходьбы и функции дыхания улучшились у пациентов. которым на момент начала терапии было менее 18 лет. У взрослых пациентов преобладала стабилизация состояния [6].

Галсульфаза продемонстрировала хороший профиль переносимости. Большинство нежелательных явлений были связаны с естественным течением МПС VI, а не с терапией, новых сигналов безопасности не выявлено [6].



Источники
1. Anson DS, Taylor JA, Bielicki J, Harper GS, Peters C, Gibson GJ, Hopwood JJ. Correction of human mucopolysaccharidosis type-VI fibroblasts with recombinant N-acetylgalactosamine-4-sulphatase. Biochem J. 1992 Jun 15;284 ( Pt 3)(Pt 3):789-94. doi: 10.1042/bj2840789.
2. D’Avanzo F, Zanetti A, De Filippis C, Tomanin R. Mucopolysaccharidosis Type VI, an Updated Overview of the Disease. Int J Mol Sci. 2021 Dec 15;22(24):13456. DOI: 10.3390/ijms222413456.
3. Harmatz P, Whitley CB, Waber L, Pais R, Steiner R, Plecko B, Kaplan P, Simon J, Butensky E, Hopwood JJ. Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome). J Pediatr. 2004 May;144(5):574-80. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.03.018.
4. Harmatz P, Ketteridge D, Giugliani R, Guffon N, Teles EL, Miranda MC, Yu ZF, Swiedler SJ, Hopwood JJ; MPS VI Study Group. Direct comparison of measures of endurance, mobility, and joint function during enzyme-replacement therapy of mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome): results after 48 weeks in a phase 2 open-label clinical study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase. Pediatrics. 2005 Jun;115(6):e681-9. doi: 10.1542/peds.2004-1023.
5. Harmatz P, Giugliani R, Schwartz I, Guffon N, Teles EL, Miranda MC, Wraith JE, Beck M, Arash L, Scarpa M, Yu ZF, Wittes J, Berger KI, Newman MS, Lowe AM, Kakkis E, Swiedler SJ; MPS VI Phase 3 Study Group. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase (recombinant human arylsulfatase B or rhASB) and follow-on, open-label extension study. J Pediatr. 2006 Apr;148(4):533-539. doi: 10.1016/j.jpeds.2005.12.014.
6. Burton BK, Harmatz PR, Horvathova V, Lail A, Lampe C, Parini R, Sharma R, Teles EL. Long-term enzyme replacement therapy: Findings from the mucopolysaccharidosis VI clinical surveillance program after 15 years follow-up. Mol Genet Metab. 2025 Jul;145(3):109135. doi: 10.1016/j.ymgme.2025.109135.