Помощь в выявлении и лечении орфанных заболеваний
Новый подход к лечению интерстициального поражения легких при болезни Гоше 3 типа
Статья «Case Report: Novel treatment approach for severe interstitial lung disease in type 3 Gaucher disease» опубликована в журнале «Frontiers in Pediatrics» в июне 2025 г. Авторы — сотрудники отделения наследственных болезней метаболизма Университета Падуи, Италия.
Источник: сайт журнала «Frontiers in Pediatrics».
Источник: сайт журнала «Frontiers in Pediatrics».
Журнал «Frontiers in Pediatrics» опубликовал клинический случай редкого проявления болезни Гоше у младенца — интерстициального поражения легких. Состояние мальчика улучшилось после курса метилпреднизолона и гидроксихлорохина. На правах CC BY приводим детали этого клинического случая [1].
Диагноз. Болезнь Гоше 3 типа диагностировали при рождении на основании сниженной активности глюкоцереброзидазы и повышенного уровня глюкозилсфингозина крови. Диагноз подтвердили, выявив компаунд гетерозиготные патогенные варианты гена GBA1. По одному аллелю был вариант c.882T>G+c.1342G>C (p.His294Gln+p.Asp448His) и по другому — c.1448T>C (p.Leu483Pro). Оба аллеля ассоциированы с нейровисцеральными фенотипами болезни Гоше.
Клинические проявления и ферментозаместительная терапия. При рождении клинических проявлений заболевания не было, но уже к трем месяцам появилась умеренная спленомегалия и легкая аксиальная гипотония. Мальчику назначили ферментозаместительную терапию и амброксол для усиления ферментативной активности препарата. Через месяц уровень глюкозилсфингозина снизился на 64%, дальнейшее психомоторное развитие шло по возрасту, объем селезенки оставался стабильным.
Поражение легких манифестировало в четыре месяца одышкой, тахипное, кислородной десатурацией, которая потребовала кислородной поддержки. При этом рентгенограмма легких без патологии, респираторную вирусную инфекцию исключили по анализу назофарингеального аспирата, кардиогенную природу десатурации исключили по ЭКГ и ЭхоКГ. МСКТ грудной клетки выявила признаки альвеолярно-интерстициального поражения легких, характерного для болезни Гоше: неоднородная плотность легких с «мозаичным» рисунком за счет сливающихся участков «матового стекла».
Признаки системного воспаления. Повышение дозы ФЗТ и отмена амброксола не улучшили состояния мальчика. Авторы предположили, что повреждение легких было обусловлено воспалительным процессом в ответ на накопление в них клеток Гоше. Гипотезу поддерживал высокий уровень маркеров системного воспаления. ФНО-альфа был 28,5 нг/л при норме до 8,1, уровень фосфо-p38 MAPK в моноцитах периферической крови был в 4,8 раза выше контроля.
Терапия глюкокортикоидом. С учетом предполагаемого патогенеза назначили метилпреднизолон. Препарат вводился с 8 до 10 месяцев, per os в дозе 2 мг/кг/день с постепенным снижением на 0,25 мг/кг/неделю до полного прекращения. На фоне стероидной терапии улучшилась сатурация, снизилась потребность в кислороде. Уровень ФНО-альфа через месяц лечения был 9,6 нг/л, через два месяца — 13,2 нг/л. Фосфор-p38 MAPK снизились на 72% к концу терапии.
Терапия гидроксихлорохином. По мере снижения дозы стероидов клинический эффект начал снижаться: вновь ухудшилась оксигенация крови, появилось усиление интерстициального рисунка в нижних отделах легких на рентгенограмме. В соответствии с европейскими протоколами лечения интерстициальной болезни легких у детей мальчику был назначен гидроксихлорохин в дозе 6 мг/кг/сут.
Препарат вводился с 11 месяцев и к 13 месяцам состояние улучшилось. На рентгенограмме сохранялось лишь небольшое усиление легочного рисунка в прикорневой зоне, но сатурация повысилась до 98%. Уровень ФНО-альфа снизился умеренно с 14,1 нг/л до 11,3 нг/л, уровень фосфор-p38 в моноцитах периферической крови снизился на 88% по сравнению со значениями в начале стероидной терапии и практически достиг контрольных значений. МСКТ не повторяли, чтобы избежать кумулятивного воздействия радиации.
Единственным нежелательным явлением на фоне терапии было повышение уровня мочевины. Она возросла с 3,2 ммоль/л до 7,9 ммоль/л при норме до 6,4.
Обсуждение. В статье приводятся данные о нежелательном эффекте гидроксихлорохина на функцию лизосом: он блокирует создание кислой среды в лизосомах и предотвращает деградацию аутофагосом. Тем не менее, у пациента препарат оказался эффективным. Авторы предполагают, что механизм действия препарата связан с иммуномодулирующим эффектом: вероятно, что гидроксихлорохин снижает продукцию цитокинов, опосредованную макрофагами, особенно ИЛ-1 и ИЛ-6.
Авторы обращают внимание, что поражение легких чаще встречается при втором и третьем типе болезни Гоше и особенно характерно для носителей варианта p.Leu483Pro. Клинический случай демонстрирует, что первичное поражение легких возможно в раннем возрасте и без явных неврологических заболеваний.
Узнать больше
Болезнь Гоше: карточка заболевания в «Орфаскопе».
Оригинал клинического случая: публикация в журнале «Frontiers in Pediatrics».
Диагноз. Болезнь Гоше 3 типа диагностировали при рождении на основании сниженной активности глюкоцереброзидазы и повышенного уровня глюкозилсфингозина крови. Диагноз подтвердили, выявив компаунд гетерозиготные патогенные варианты гена GBA1. По одному аллелю был вариант c.882T>G+c.1342G>C (p.His294Gln+p.Asp448His) и по другому — c.1448T>C (p.Leu483Pro). Оба аллеля ассоциированы с нейровисцеральными фенотипами болезни Гоше.
Клинические проявления и ферментозаместительная терапия. При рождении клинических проявлений заболевания не было, но уже к трем месяцам появилась умеренная спленомегалия и легкая аксиальная гипотония. Мальчику назначили ферментозаместительную терапию и амброксол для усиления ферментативной активности препарата. Через месяц уровень глюкозилсфингозина снизился на 64%, дальнейшее психомоторное развитие шло по возрасту, объем селезенки оставался стабильным.
Поражение легких манифестировало в четыре месяца одышкой, тахипное, кислородной десатурацией, которая потребовала кислородной поддержки. При этом рентгенограмма легких без патологии, респираторную вирусную инфекцию исключили по анализу назофарингеального аспирата, кардиогенную природу десатурации исключили по ЭКГ и ЭхоКГ. МСКТ грудной клетки выявила признаки альвеолярно-интерстициального поражения легких, характерного для болезни Гоше: неоднородная плотность легких с «мозаичным» рисунком за счет сливающихся участков «матового стекла».
Признаки системного воспаления. Повышение дозы ФЗТ и отмена амброксола не улучшили состояния мальчика. Авторы предположили, что повреждение легких было обусловлено воспалительным процессом в ответ на накопление в них клеток Гоше. Гипотезу поддерживал высокий уровень маркеров системного воспаления. ФНО-альфа был 28,5 нг/л при норме до 8,1, уровень фосфо-p38 MAPK в моноцитах периферической крови был в 4,8 раза выше контроля.
Терапия глюкокортикоидом. С учетом предполагаемого патогенеза назначили метилпреднизолон. Препарат вводился с 8 до 10 месяцев, per os в дозе 2 мг/кг/день с постепенным снижением на 0,25 мг/кг/неделю до полного прекращения. На фоне стероидной терапии улучшилась сатурация, снизилась потребность в кислороде. Уровень ФНО-альфа через месяц лечения был 9,6 нг/л, через два месяца — 13,2 нг/л. Фосфор-p38 MAPK снизились на 72% к концу терапии.
Терапия гидроксихлорохином. По мере снижения дозы стероидов клинический эффект начал снижаться: вновь ухудшилась оксигенация крови, появилось усиление интерстициального рисунка в нижних отделах легких на рентгенограмме. В соответствии с европейскими протоколами лечения интерстициальной болезни легких у детей мальчику был назначен гидроксихлорохин в дозе 6 мг/кг/сут.
Препарат вводился с 11 месяцев и к 13 месяцам состояние улучшилось. На рентгенограмме сохранялось лишь небольшое усиление легочного рисунка в прикорневой зоне, но сатурация повысилась до 98%. Уровень ФНО-альфа снизился умеренно с 14,1 нг/л до 11,3 нг/л, уровень фосфор-p38 в моноцитах периферической крови снизился на 88% по сравнению со значениями в начале стероидной терапии и практически достиг контрольных значений. МСКТ не повторяли, чтобы избежать кумулятивного воздействия радиации.
Единственным нежелательным явлением на фоне терапии было повышение уровня мочевины. Она возросла с 3,2 ммоль/л до 7,9 ммоль/л при норме до 6,4.
Обсуждение. В статье приводятся данные о нежелательном эффекте гидроксихлорохина на функцию лизосом: он блокирует создание кислой среды в лизосомах и предотвращает деградацию аутофагосом. Тем не менее, у пациента препарат оказался эффективным. Авторы предполагают, что механизм действия препарата связан с иммуномодулирующим эффектом: вероятно, что гидроксихлорохин снижает продукцию цитокинов, опосредованную макрофагами, особенно ИЛ-1 и ИЛ-6.
Авторы обращают внимание, что поражение легких чаще встречается при втором и третьем типе болезни Гоше и особенно характерно для носителей варианта p.Leu483Pro. Клинический случай демонстрирует, что первичное поражение легких возможно в раннем возрасте и без явных неврологических заболеваний.
Узнать больше
Болезнь Гоше: карточка заболевания в «Орфаскопе».
Оригинал клинического случая: публикация в журнале «Frontiers in Pediatrics».
Источник
1. Gragnaniello V, Carraro S, Zangardi T, Cazzorla C, Gueraldi D, Burlina AB. Case Report: Novel treatment approach for severe interstitial lung disease in type 3 Gaucher disease. Front Pediatr. 2025 Jun 11;13:1604433. doi:10.3389/fped.2025.1604433
